基于肠-关节轴探讨类风湿关节炎从脾胃论治的作用机制*

王静姝，张瑞，陈唤明，纵瑞凯

1 安徽中医药大学 安徽合肥 230038

2 安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以滑膜炎症、软骨损伤和骨破坏为主要特征的慢性自身免疫性疾病，影响全球约 1% 的人群，环境、遗传、感染、及免疫调节紊乱等多种因素均可参与RA的发病，但其具体发病机制仍未完全清楚[1]。虽然遗传和环境风险因素都与RA的发展有关，但在过去十年中，人们推测与生活方式变化密切相关的肠道内环境的改变可能是RA迅速增加的原因，肠道内环境紊乱已成为RA异常系统免疫反应的可能候选因素。现代研究发现[2-3]，肠道微生物失调和亚临床肠道炎症常常先于关节炎症发生，肠道屏障功能紊乱与肠道微生物群改变/生态失调可以促进多种炎症性关节病的发生发展，由此引发了“肠-关节轴”概念的提出，表明调节肠道微生物群和/或肠道屏障功能可能有助于预防或治疗RA。

RA属中医学“尪痹”范畴，起病多因内外合邪，脾胃虚弱是病因之本，脾胃失调贯穿疾病始终。《素问·太阴阳明论》提出：”脾脏者常著胃土之精也，土者生万物而法天地。” “大肠小肠，皆属于胃”，更是直接说明脾胃与大、小肠在功能与结构上密不可分。补土派认为“百病皆由脾胃而生也”，提出“元气之充足，皆由脾胃之气无所伤，而后能滋养元气。若胃气之本弱，饮食自倍，则脾胃之气既伤，而元气亦不能充，而诸病之所由生也。” 脾胃是元气之本，元气是健康之本，脾胃伤则元气衰，元气衰则百病生，强调脾胃在人体生理病理上的重要性[4]。脾胃失调则中气下陷、胃气上逆，或清浊相干，致机体气机失常，筋骨关节失去濡养，从而导致RA一系列症状的发生，故临床防治RA需重视调理脾胃。因此，本文从肠-关节轴、脾胃这两个方面分析类风湿关节炎，以期为中医从脾胃治疗类风湿关节炎提供科学依据。

1 肠道屏障破坏/受损介导RA关节炎的发生

在健康的肠道组织中，肠道上皮细胞通过一层粘液和细胞之间的紧密连接形成屏障，限制了微生物群及其代谢产物的移位[5]。在RA的第一个临床症状出现之前，就可以检测到潜在固有层的微生物群失调和亚临床炎症，从而导致肠道屏障完整性的破坏[6-8]。在存在炎症的情况下，肠道屏障功能的改变以及伴随的肠道通透性和细菌易位的增加可以促进自身免疫。Zonulin是肠上皮细胞紧密连接完整性的主要调节因子，肠道屏障破坏的主要机制是通过增加Zonulin的产生，进而导致紧密连接复合物上的ZO-1和occludin蛋白的分解而降低肠道屏障功能，最终加重RA严重程度[9-10]。此外，Zonulin还可通过与趋化因子受体CXCR3结合并扩大小肠损伤来增加肠道通透性，促进免疫细胞从肠道向关节迁移介导RA关节炎的发生[11]。

2 自身抗体可以在发炎的肠道内产生

肠道粘膜表面介导微生物与外界环境接触，80%的身体免疫活性细胞都属于粘膜相关免疫系统，这些细胞中的大多数存在于胃肠道的组织中。有研究发现，在临床RA发病前数年，已发现血清中自身反应性IgA抗体的数量增加[12-13]。2020年的一项队列研究显示，在诊断RA及检测到IgG类风湿因子增加前数年，IgA类风湿因子浓度就与对照组显著不同[14]。IgA ACPAs被发现在临床RA发病前6年出现，鉴于粘膜表面是IgA抗体产生的主要部位，表明与RA相关的自身抗体最初可在粘膜表面（如肠道）产生，且RA临床前阶段的黏膜过程有助于过渡到临床RA发病。此外，RA患者的肠道组织样本也显示出识别食物抗原的IgA和IgM抗体浓度增加[15]。以上数据均指向粘膜表面，特别是肠道，可作为对外部刺激的反应产生抗体的部位。

3 影响免疫调节细胞及相关炎症因子

人体的胃肠道被数万亿种不同的原核微生物大量定植，包括细菌、古细菌、真菌和病毒，统称为肠道微生物群。RA发病是由免疫激活和免疫耐受异常引起。免疫调节细胞（Immunomodulatory cells，ICs）在维持正常免疫功能和类风湿关节炎的发病机制中起重要作用。研究表明，能产生IL-17、IL-21、IL-22、粒-巨噬细胞集落刺激因子和TNF的辅助性T细胞（T helper 17 cell，TH17）有助于类风湿关节炎的发病，具体机制包括促进血管翳生长、破骨细胞生成和滑膜新血管生成；
而分泌抗炎细胞因子IL-10和转化生长因子（transforming growth factor-，TGF-）β1 的调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg）是控制类风湿关节炎的关键角色[16-17]。肠道微生物群及其代谢产物通过调节T细胞介导的粘膜免疫来影响肠道免疫。研究发现，分节丝状菌（Segmented filamentous bacteria，SFB）可以诱导Th17细胞激活，从而引发自身抗体的产生及增加，触发RA的启动[18]。大肠杆菌和牛链球菌可促进抗坏血酸降解，从而调节促炎反应，促进RA进展[19]。瑞士乳杆菌SBT2171可以通过JNK信号通路从而抑制T、B淋巴细胞的增殖，亦可通过TLR2信号通路诱导A20表达，抑制抗原提呈细胞中NF-κB/MAPKs的激活和细胞因子的产生，从而发挥抗炎作用[20-21]。由此我们可以看出，肠道微生物群及其代谢产物可以通过影响免疫调节细胞及相关炎症因子发挥促炎和抗炎功能来调节免疫反应。

RA属中医之“尪痹”“历节” “痹证”范畴。早在《素问·痹论》就提出：
“所谓痹者，各以其时重感于风寒湿之气也”又云“逆其气则病，从其气则愈，不与风寒湿气合，故不为痹”，指出RA的发生乃风寒湿邪与内在机体两者“外内相合”，因而痹证的发生除了风寒湿外邪的侵袭外，还由于机体内部脏腑经脉之气失调、逆乱，“两气相感”才会发病，强调了先由脏腑内伤，功能失调以及营卫不和，然后风寒湿邪乘虚内侵，发生各种痹证[22]。《素问·太阴阳明论》云：“脾者土也，治中央……脾藏者，常著胃土之精也，土者，生万物而法天地，故上下至头足，不得主时也。”《素问·刺禁论》云：“……脾为之使，胃为之市。”说明人体皆以脾运胃内水谷所化生的精气为物质基础。脾胃同居中焦，胃主受纳腐熟，脾主运化升清，二者互相协调，共同完成水谷的消化和吸收。李杲认为“脾胃之气既伤而元气亦不能充，而诸病之所由生也。” 指出脾胃为滋养元气的本源，脾胃损伤必然导致元气不足而产生各种病变，而元气正与现代医学的免疫有关，元气充足，免疫力强，才能抵御外邪的侵袭。因此，我们可以看出RA发生的根本原因为外感风寒湿邪，内为脾胃功能失调导致脏腑精气不足，气血生化乏源，发为此病。

《素问·灵兰秘典论》云：“脾胃者，仓凛之官，五味出焉。” 《素问·太阴阳明论》又云：“四支皆禀气于胃，而不得至经，必因于脾，乃得禀也”[23]。可见在中医认为，脾主运化与胃主受纳腐熟共同促进饮食消磨、水湿运化、精微输布、及糟粕传导。“肠-关节轴”与脾胃的相关性主要表现在两个方面，一为两者生理功能高度契合，二为病理表现极为相似。目前的研究认为，“肠-关节轴”中发挥最主要作用的肠道微生物具有以下功能：参与物质代谢与营养转化，促进肠道排泄及机体吸收再利用；
作为抗原，促进抗体的产生进而增强免疫力，驱动免疫系统发育成熟从而维持机体的免疫平衡；
构成生物屏障，发挥生物拮抗作用促进维持肠稳态[24]。这与中医脾胃的生理功能高度契合。脾为后天之本，气血生化之源，脾胃是生命健康的基础和轴心，人体的生命活动有赖于脾胃输送的营养物质。若脾气不升，胃气就会失降，出现腹胀、恶心、纳差、便秘等症，若饮食不节，使胃失和降，则会影响脾的升清，使运化失司，出现腹胀、腹泻等症。现代研究发现，肠道微生物及其代谢产物失衡时会出现类似的表现，两者在病理表现上极为相似[25]。由此可见，“肠-关节轴” 与中医脾胃功能在生理和病理上均紧密相关。

《素问·阴阳应象大论》云：“天地者，万物之上下也”，“土者，生万物而法天地”。《景岳全书发挥·命门余论》亦有云“有生之后，惟以脾胃为根本，资生之本，生化之源”。可见脾胃在人体中的重要性。“大肠小肠，皆属于胃”，则直接说明脾胃与大、小肠无论在功能还是结构上均密不可分。随着脾胃与“肠-关节轴”的相关研究日益增多，越来越多的实验向我们表明从脾胃治疗可以很好维护肠道屏障功能、改善肠道微生物及其代谢产物分布紊乱。研究证明，参苓白术散和七味白术散等经典健脾方剂均能纠正肠道微生物失调，增加肠道益生菌如乳酸杆菌和双歧杆菌等有益菌数量，促进肠道屏障修复[26-27]。林汉杰等[28]通过研究发现四君子汤能增加紧密连接蛋白Occludin蛋白的表达，增强肠黏膜的防御能力。除中药复方能够调节“肠-关节轴”外，单味健运脾胃的药物也能发挥调节作用，如黄芪、白术、陈皮等中药被发现能增强胃肠道代谢功能，促进肠道益生菌生长，改善脾胃功能的紊乱[29-30]。此外，针刺足三里、天枢、大横、等健脾益胃常用穴位同样有上调肠道益生菌相对丰度、促进紧密连接蛋白表达的作用[31]。由此，我们可以看出从脾胃论治能够有效调节肠道屏障破坏及肠道微生物失调的问题。

脾胃失调，百病由生。脾胃与关节炎之类的联系与现代医学“肠-关节轴”概念极为相似。随着“肠-关节轴”概念的提出，越来越多的人意识到消化系统与RA之间联系紧密，肠道屏障功能的受损及肠道微生物及代谢产物失调与RA的发生发展以及预后紧密相关。中医从脾胃入手能够很好调节肠道屏障破坏及肠道微生物失调问题，且已取得非常好的效果。从脾胃治疗RA可能是通过调节“肠-关节轴”来实现的。然而，目前从“肠-关节轴”作为切入点治疗RA的相关研究较少，且RA肠道微生物群落改变的机制仍需进一步研究。因此，今后仍需应进一步开展广泛的临床报告和基础研究，并明确调节“肠-关节轴”的某些特定的肠道微生物失调是否是RA的主动驱动因素，还是仅仅是一种伴随现象，从而进一步解释中医药基于“肠-关节轴”调理脾胃以治疗RA的本质，为中医药通过调理脾胃改善RA提供强有力的理论支持，为中医药更好推进人类健康事业提供参考。

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