炎症细胞因子在肿瘤微环境中的作用

张敏，才让吉

（1.天津中西医结合医院/南开医院妇产科，天津 300100；
2.西藏自治区昌都市藏医院妇产科，西藏 昌都 854000）

炎症与肿瘤发生发展的关系近年来成为研究的热点问题。病理学家Virchow 认为肿瘤源自慢性炎症，有流行病学证实，25%的肿瘤由炎症发展而来，如EB 病毒感染会导致鼻咽癌[1]，幽门螺杆菌感染与胃癌有一定关系[2]，人乳头瘤病毒持续存在会引起宫颈癌等[3]。近年来对肿瘤发病机制及分子生物学的深入研究结果认为，肿瘤炎性微环境是肿瘤发生发展所依赖的土壤，肿瘤炎性微环境中存在大量炎症侵润细胞，如白细胞介素、中性粒细胞、巨噬细胞、肿瘤坏死因子等[4]，这些细胞通过分泌的细胞因子与肿瘤之间相互作用，影响着肿瘤的生物学进展。本文现从炎症细胞因子及肿瘤微环境入手，对几种关键的炎症因子及其在肿瘤发展过程中的调节作用综述如下。

1.1 IL-6 IL-6 是多种细胞在炎症刺激下产生的一种细胞因子，能调节各种生理过程，包括应激反应、炎症、免疫反应、造血和细胞生长等。近年来研究表明[5]，IL-6 在肿瘤微环境中广泛存在，且在炎症与肿瘤联系中的起关键作用，通过对癌细胞活性的直接内在作用完成促肿瘤过程，也可通过调节凋亡、增殖、血管生成、侵袭和转移等多种信号传导途径，来促进肿瘤发生。研究表明[6]，在乳腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌等多种恶性肿瘤中，IL-6 均呈现高表达。胰腺中原癌基因Kras 的表达激活了Stat3/Socs3 信号通路，此过程依赖于IL-6 及其下游信号通路，最终促进了胰腺癌的发生。另有研究显示[7]，下调IL-6 基因可通过IL-6/JAK2/STAT3 信号通路抑制口腔鳞癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力。故深入研究IL-6 及具体作用机制，可能会成为恶性肿瘤基因治疗靶点的潜在价值。

1.2 IL-8 IL-8 是一种由巨噬细胞和上皮细胞等所分泌的细胞因子[8]，既能趋化和激活粒细胞增强淋巴细胞及吞噬细胞功能，又能参与肿瘤血管的生成，导致肿瘤的侵袭和迁移[9]。有报道显示[10]，乳腺癌患者的IL-8 水平高于乳腺良性肿瘤组和健康体检组，癌细胞的生长依赖于IL-8 分泌的表达。IL-8 在促进乳腺癌细胞的增殖同时会抑制机体免疫功能，导致肿瘤细胞对效应T 淋巴细胞的免疫逃逸。抑制IL-8 表达可显著抑制体外集落形成和细胞存活，抑制肿瘤细胞的侵袭和生长。IL-8 同时具有趋化与激活中性粒细胞作用，可促进中性粒细胞溶酶体酶活性和吞噬作用[11]。研究表明[12]，腮腺肿瘤改良术后IL-8 水平与Frey 综合征发生存在正相关，即患者术后IL-8 水平越高，越容易发生Frey 综合征。以上研究说明抑制肿瘤局部炎症反应、监测IL-8 相关炎症标志物可能对乳腺癌、腮腺肿瘤等治疗有指导作用，但仍需进一步深入研究。

1.3 IL-17 IL-17 可促进肿瘤血管生成、生长和转移，上调促血管生成因子产生，还可通过增强肿瘤局部T 细胞相关的免疫反应，促进肿瘤的生长[13]。IL-17与可激活NF-κB 多条信号通路的许多其他配体协同发出信号，同时与细胞因子IFN-γ、IL-13 和TGF协同发出信号在肿瘤的发生发展中起重要作用[14]。IL-17 在癌症中刺激激活IL-6 和STAT3，进而上调细胞中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，促进肿瘤细胞的侵袭和生长。Ashrafizadeh M等[15]研究发现，高密度Th17细胞与浸润型肿瘤血管生成增多相关，部分肿瘤IL-17mRNA 呈高水平表达，其血管内皮细胞和浸润中性粒细胞的数量明显高于IL-17mRNA 低水平表达的肿瘤。而Zhang Y等[16]的研究还显示，IL-17 可促进胰腺簇状细胞的发展，以及胰腺癌细胞干细胞功能，从而加速胰腺肿瘤发展。因此，深入研究IL-17及相关信号通路、靶向阻断，对抑制肿瘤的发生、发展会起重要作用。

1.4 IL-33 感染和慢性炎症是IL-33 释放的主要因素。在肿瘤的发展的早期如胃癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、前列腺癌、鳞状细胞癌中均发挥着作用。近年来研究认为，在妇科恶性肿瘤宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌病患者中IL-33 水平显著高于正常人或正常组织[17]，且在卵巢癌和乳腺癌患者中，IL-33 的水平与肿瘤发展进程及转移正相关[18]。IL-33 既是转录因子也是细胞因子，可通过增加炎症促进肿瘤的发生发展。作为转录因子可通过结合NF-κB 的p65 亚基的启动子区域，抑制其转录表达，从而抑制NF-κB通路的活化。IL-33 介导的ST2 激活还会进一步活化细胞内MAPK/Erk 和NF-κB 信号通路，增加MMP3、MMP2 和MMP9 的表达[19]。胶质瘤中，IL-33可以在体外直接促进胶质瘤细胞表达MMP2 和MMP9，提高细胞的侵袭和迁移能力，发挥促进其生长和转移的作用。IL-33 还可以通过招募和活化巨噬细胞、MDSC、Treg 等免疫抑制细胞，抑制CD8+T细胞功能[20]，从而构建了抑制性的早期肿瘤微环境，促进肿瘤免疫逃逸。

肿瘤的发生、发展是一个极为复杂的过程，多种因素可能参与其中，而IL 在肿瘤发生、发展中的影响决定了它成为多数肿瘤诊断和治疗中不可忽视的因素，深入研究IL 在不同肿瘤及肿瘤发展阶段中的作用机制，有助于其在临床诊治的应用。

TNF-α 主要是由巨噬细胞分泌，具有多种生物活性的炎性细胞因子，可诱导细胞凋亡，通过产生IL-1、IL-2、IL-6、IL-8 等引起炎症。TNF-α 可直接作用于血管内皮细胞，导致内皮细胞损伤或血管功能紊乱，因此出现血管损伤和血栓形成，肿瘤组织局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死，从而抑制肿瘤的生长。此外，肿瘤微环境中，炎性细胞持续分泌可激活NF-κB、Wnt/β-catenin、PI3K/AKT[21]等多个信号通路，参与肿瘤细胞的转化、增殖、侵袭、转移、生长等，与肿瘤的发生发展存在重要的联系。胃癌组织中浸润的巨噬细胞可以通过释放TNF-α 激活NF-κB和STAT3 信号，以此调节程序性死亡受体-配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表达，使肿瘤细胞发生免疫逃逸[22]。叶记林等[23]研究显示，结直肠癌患者血清中TNF-α 显著升高，与患者的TNM分级、淋巴结转移及手术后发生肠梗阻相关。TNF-α还可促进结肠癌细胞中β-catenin 及cyclinD1 蛋白的表达，通过Wnt/β-catenin 信号通路促进结肠癌细胞的增殖[24]。在肝癌细胞中，TNF-α 通过上调IFN-γ受体的表达，从而增强IFN-γ 信号，导致肿瘤细胞适应性免疫抵抗[25]。可见，TNF-α 参与炎症及肿瘤的发生发展中，同时在从炎症发展到癌变过程中扮演着重要角色，临床中TNF-α 水平增高不但代表炎症的加重，还对早期癌变有指导价值。

中性粒细胞及其相关成分参与包括肿瘤的发生、增殖和转移过程中的不同阶段。肿瘤微环境内募集的中性粒细胞可上调如G-CSF、CXCR2 配体、IL-6、TNF-α、单核细胞趋化因子-1（MCP-1）、MMP-9 和VEGF 等各种细胞因子和趋化因子的表达水平，促进肿瘤进展，并与肿瘤患者远期生存率降低有关。中性粒细胞参与免疫调节、血管生成，从肝癌患者中分离出的TAN 释放大量CCL2、CCL17，促进巨噬细胞和调节性T 细胞的体外活化和迁移，抑制肿瘤免疫。Zhang Y等[26]的研究发现，肝癌患者中PD-L1 阳性中性粒细胞可抑制PD-L1 细胞增殖，以及损伤活化致抗肿瘤作用，促进肿瘤的发生。中性粒细胞也是多种肿瘤微环境内促血管生成的生长因子和趋化因子（如VEGF 和MMP-9、FGF-2）、前动力蛋白2（PROK2）的重要来源，一经激活，可触发慢性血管生成，促进肿瘤生长。中性粒细胞与肿瘤细胞的侵袭和转移相关，胃癌癌细胞JAK2/STAT3 轴可被中性粒细胞分泌的IL-17α 激活，使其获得间充质特性，上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）赋予癌细胞侵袭性和高度恶性[27]。

TAM 分为抑瘤的M1 和促瘤的M2 两种表型。M1 型巨噬细胞也称为经典激活的巨噬细胞，由IFN-γ 等促炎性细胞因子和IL-12、IL-23 免疫刺激性细胞因子诱导而成，参与Ⅰ型辅助性T（Thelper1，Th1）细胞反应。而肿瘤微环境中，TAM 一般表现为M2 型巨噬细胞的特征，其表达炎性因子、血管生成、清除受体等高于M1 型巨噬细胞，亦被称为“促肿瘤巨噬细胞”[28]。研究表明[29]，肿瘤细胞可促进巨噬细胞的增殖和极化，CCL2、CCL3 和CCL14 等趋化因子刺激多发性骨髓瘤中巨噬细胞的增殖和向M2 型极化。同时单核细胞一旦被招募至肿瘤部位，肿瘤微环境迅速促进其分化成TAM。另外，肿瘤浸润的巨噬细胞可产生IL-10 促进自我极化[30]，肿瘤微环境的稳态失衡也可以促进TAM 极化，如低氧可以通过介导HIF 调节巨噬细胞的功能，促进肿瘤进展及转移[31]。

巨噬细胞联系着炎症和恶性肿瘤，促进肿瘤进展。TAM 可促进肿瘤细胞发生及转移，抑制T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤血管生成，进而导致肿瘤进展。有研究显示[32]，TAM 来源的IL-6 可通过STAT3 信号通路促进肝癌的发生发展，IL-10 通过STAT1 信号通路促进非小细胞肺癌的发生发展，由此可见，在恶性肿瘤的发生和发展过程中，肿瘤浸润的巨噬细胞起着重要的作用。TAM 形成的免疫抑制微环境，可作为免疫调节细胞、参与抑制细胞毒性T 淋巴细胞的抗肿瘤效应。Fridman WH等[33]的研究显示，恶性肿瘤患者胸腔积液中TAM 分泌TGF-β增多，导致T 细胞抗肿瘤效应降低。TAM 亦可促进转移及建立癌前转移微环境，肿瘤细胞迁移过程中包含EMT，而TAM 可以产生组织蛋白酶B、MMP2、MMP7 和MMP9，并裂解ECM，提供通道和途径便于肿瘤细胞的转移[34]。TAM 还可产生VEGF、PDGF、bFGF、胸苷醛糖等因子，促进肿瘤血管生成，并为肿瘤的生长提供营养。随着TAM 与恶性肿瘤之间的关系越来越清楚，有必要进一步了解TAM 的临床应用，及其作为肿瘤治疗靶点的作用。

IFN-γ 是活化的T 细胞和天然杀伤细胞（NK）分泌的多重效应促炎性因子。IFN-γ 在全身和局部免疫发挥关键作用，几乎涉及所有的炎症反应。一方面，IFN-γ 是TH1 细胞极化中关键的细胞因子，TH1极化通常诱导细胞毒性T 淋巴细胞（CTL）、NK 细胞、巨噬细胞和单核细胞的激活，这些激活能够加强针对癌症的免疫防御。Ashrafi S等[35]研究显示，普萘洛尔可以辅助肿瘤裂解液药物，促进淋巴细胞增殖，并上调IFN-γ 等肿瘤微环境中的细胞因子表达。宋运来等[36]研究显示，通过上皮细胞产生的CXCL9 诱导CXCR3 环境下Th1 细胞局部浸润到上皮下基质（OLK）中，产生IFN-γ，使Th1 在OLK 局部的肿瘤微环境中处于主导地位。IFN-γ 通过JAK/STAT 通路、Fas/FasL 等信号通路的调控，可以形成不同的免疫反应，参与肿瘤增殖抑制、肿瘤免疫逃逸等，在肿瘤的免疫发展过程中具有重要作用。Gordon-Alonso M等[37]研究显示，部分肿瘤会分泌半乳凝素-3 与肿瘤细胞外基质上结合糖基化的IFN-γ，抑制IFN-γ 的产生和扩散，促使T 细胞浸润到趋化因子的梯度。在炎症持续刺激前列腺癌（PCa）组织的情况下，IFN-γ和TNF-α 会诱导人前列腺癌细胞系表达，并释放IDO 和IL，引发的肿瘤衍生可溶性因子（PCa-TDSF），这可能有助于癌症进展为无法治疗的表型[38]。IFN-γ作为肿瘤微环境其中之一，对肿瘤的产生、转移及复发等起重要作用，深入研究和探索IFN-γ，可能会对肿瘤的治疗带来新靶点和方向。

随着我国恶性肿瘤发病率逐年上升，对肿瘤的基础和临床深入研究发现，相关及更多的炎症因子在肿瘤的清除和治疗中起着显著的引导作用。因此，更好地了解相关炎症因子，可能会作为检测恶性肿瘤的诊断标志物，为肿瘤靶向治疗提供新的策略和途径，成为肿瘤防治的重要措施。