抑郁症患者血清细胞因子水平与症状和代谢指标的相关性

贾 敏，马亚伟，张 欢，范雅娟，马青艳，高成阁，王 崴，马现仓(西安交通大学第一附属医院精神科，西安 7006；
榆林市第五医院精神科；
通讯作者，E-mail:maxiancang@63.com)

抑郁症是一种包含情绪、认知和躯体三维度症状的常见精神疾病，年患病率约为6%[1]，由于其反复发作的特性，常给家庭和社会带来严重的负担[2]。既往研究证实外周细胞因子可以通过血脑屏障进入中枢，引发中枢炎症级联反应，介导抑郁的发生[3]。代谢综合征(metabolic syndrome，MetS)主要表现为肥胖、糖脂异常和高血压，荟萃分析表明抑郁症和MetS之间存在双向关联[4，5]，队列研究显示抑郁症患者发生MetS风险是健康人的1.5倍[6]。抑郁症和MetS都可以被认为是“低度炎性状态”，细胞因子在其中发挥重要作用[7，8]。研究抑郁症免疫异常与代谢紊乱的关系有助于阐明抑郁症的免疫机制。本研究通过检测抑郁症患者血清中细胞因子，分析其与代谢相关指标及抑郁症状的相关性，探讨抑郁症患者免疫紊乱与代谢异常的关联。

1.1 对象

于2021年5月至2022年8月在西安交通大学第一附属医院精神科住院患者中筛选符合入组标准的抑郁症住院患者作为病例组，入组标准：①满足《精神障碍诊断与统计手册(第五版)》(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5，DSM-5)抑郁障碍的诊断，并且汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale， HAMD)总分>17分；
②年龄在18～60周岁之间；
③首发或病程≤5年的急性复发病例；
④近1月内未服用抗抑郁药物，或服药时间不超过1周；
⑤近3月无感染、抗生素或免疫抑制剂的应用史。排除标准：①合并DSM-5中除抑郁障碍以外其他精神障碍；
②既往患有严重自身免疫性疾病、慢性躯体疾病或合并精神活性物质滥用者；
③目前存在活动性感染者。

通过线上平台招募与病例组来自同一地区的健康志愿者作为对照，入组标准：①年龄18～60周岁之间；
②无家族遗传性精神病史，无神经系统疾病或颅脑外伤史，无自身免疫性疾病史；
③近3月无感染史、抗生素或免疫抑制剂使用史。

本研究通过西安交通大学第一附属医院伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集及量表评定 所有受试者签署知情同意后，采集一般资料，包括性别、年龄、吸烟状况、身体质量指数(body mass index，BMI)。症状严重程度由两名高年资主治医师使用HAMD量表和汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)进行评定。

1.2.2 生物学指标检测 血液标本在入组第2天清晨的同一时间段进行采集，采集后静置离心，分离血清后置于-80 ℃冰箱保存。使用Luminex液相芯片法，检测血清中白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、IL-6、IL-10、干扰素-γ(IFN-γ)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)浓度。血清的代谢指标全部在西安交通大学第一附属医院检验科检测，检测的代谢指标有总胆汁酸(total bile acid，TBC)、肌酐(creatinine，CRE)、尿素(blood urea，BUN)、尿酸(uric Acid，UA)、甘油三酯(triglyceride，TG)、胆固醇(cholesterol，CHOL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)、葡萄糖(glucose，GLU)及糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。本研究由于经费限制未对健康对照进行血清代谢指标检测。

1.3 统计分析

使用SPSS 26.0统计软件对所有数据进行分析。正态性检验使用K-S检验。卡方检验用于计数资料的分析。应用两独立样本t检验对符合方差齐性和正态分布的变量进行分析，非正态分布的变量应用非参数检验。相关性分析使用Spearman相关。P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 一般资料比较

共收集受试者155例，其中病例组108例，对照组47例。病例组和对照组的年龄、性别、吸烟状况、BMI的差异无统计学意义(见表1)。病例组临床量表及代谢指标检测结果见表2。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of demographic information between the two groups

表2 病例组临床量表及代谢指标 (n=108)Table 2 Clinical scale and metabolic indexes in case group (n=108)

2.2 两组细胞因子水平比较

病例组血清中IL-4、IFN-γ及TNF-α水平低于对照组，IL-6和IL-10水平高于对照组，差异有统计学意义(见表3)。

表3 两组细胞因子水平比较Table 3 Comparison of cytokines between the two groups

2.3 病例组血清细胞因子与代谢指标的相关性

相关性分析发现，在病例组中，HAMA总分与IFN-γ和TNF-α水平呈正相关，未发现HAMD总分与细胞因子水平相关；
IL-6水平与TG、CHOL及LDL呈正相关；
IL-10水平与CHOL水平呈正相关；
病例组TNF-α水平与CRE水平呈负相关；
未发现其他细胞因子与代谢指标之间的相关性(见表4)。

表4 病例组血清中细胞因子与代谢指标的相关性Table 4 Correlations between serum cytokines and metabolic indexes in case group

免疫异常在抑郁症的发病中起重要作用[9-11]。本研究检测了抑郁症和健康受试者外周血中细胞因子浓度，结果发现抑郁症患者血清中IL-4、IFN-γ及TNF-α水平降低，IL-6和IL-10水平升高。为进一步探索抑郁症患者免疫炎症与代谢紊乱和临床症状的关系，我们还分析了抑郁症患者临床症状和代谢指标与血清细胞因子的相关性，结果显示IFN-γ和TNF-α水平与抑郁症患者临床表现中的焦虑症状相关，IL-6、IL-10及TNF-α与血清代谢指标相关。

既往研究发现抑郁症患者外周促炎标志物水平升高，荟萃分析收集了大量证据，特别是C反应蛋白水平(C reactive protein，CRP)和IL-6水平升高[12，13]，抑郁和炎症的这种关联似乎是双相的，因为促炎标志物的增加也与随后的抑郁症发展有关[14，15]。早期的研究已经证实重型抑郁障碍患者(major depressive disorder，MDD)IL-6水平明显升高[16]，随后的动物研究显示使用IL-6抗体可以恢复动物受损的神经元发生，减少抑郁样行为[17]。一项关于青少年的荟萃分析结果显示，儿童期较高水平的IL-6预测18岁后发生抑郁的风险更高[11]，成人的研究结果也有相似的表现[18]。一项大型的荟萃分析显示，与非抑郁组相比，抑郁组IL-6水平明显升高，而IL-10水平未发生明显变化，表明抑郁症患者的细胞因子并非整体性升高[19]。本研究的结果也发现抑郁症患者血清中IL-6水平升高，进一步验证了既往的研究结果。虽然关于抑郁症患者IL-6水平变化的机制还不明确，但既往的研究推测，抑郁症的发生是由于压力诱导的下丘脑IL-6信号升高对HPA轴的激活所致[20]。关于IL-4、TNF-α、IFN-γ和IL-10的水平，却有些不一致的报道。荟萃分析的结果显示IL-4和IL-10在抑郁组和非抑郁组之间没有显著差异[21]，也有研究显示TNF-α和IL-10较健康人群高，而IL-4和IFN-γ较健康人群显著降低[18]。另外按照抑郁发作的时间进行亚型分组，结果发现起病较快的抑郁症患者血清IL-4、IL-10、IFN-γ及TNF-α水平显著降低[22]。尽管关于上述结果异质性的原因仍不清楚，但以上结果提示我们抑郁症患者存在免疫功能紊乱，异质性的产生可能与纳入样本的人种来源、BMI、起病缓急、病程和抑郁症状亚型有关，我们也计划在后续的研究中细化亚组分型，进一步阐明抑郁症患者免疫紊乱的特征。

相关性分析的结果表明，抑郁症患者血清IL-6和IL-10水平与血脂相关的代谢指标呈正相关，如TG、CHOL和LDL。IFN-γ和TNF-α水平与患者的焦虑症状呈正相关，提示抑郁症患者的免疫紊乱与代谢异常相关，免疫功能的变化与症状也存在一定关联。伴有慢性代谢性疾病的人群更容易罹患重度抑郁症，例如心血管疾病或2型糖尿病[23]。另外肥胖和重度抑郁密切相关，虽然这种关系可能是复杂的多因素的，但炎症似乎在这两种情况下都发挥重要作用[24]。既往研究认为肥胖与全身低度炎症有关，而炎症会诱发抑郁症状和体重增加，抑郁情绪和压力有利于炎症表型，因此炎症既可能是抑郁症和肥胖或超重的原因，也可能是结果[25]。国外研究报道，抑郁症患者发生MetS的风险较健康人高2.5倍，其中TG升高最明显[26]。另外一项研究表明MetS，特别是肥胖、高TG，高LDL和高CHOL可以预测抑郁症状[27]。虽然MetS与抑郁症有关的具体机制仍不清楚，但既往研究的假设认为，一方面MetS可能是抑郁症患者不健康生活习惯所致，如嗜睡、活动减少、饮食不规律和抗抑郁药物使用，另一方面MetS和抑郁可能共享压力系统的共同变化，这两种情况都会诱发低度慢性炎症状态[28]。我们的研究结果也证实了抑郁症患者的免疫紊乱与血脂异常存在关联，提示抑郁症和血脂异常可能存在共同的炎症激活途径，通过调节免疫功能或使用抗炎治疗有望改善抑郁症状和抑郁症患者的代谢紊乱。肌酐是肌酸的分解产物，既往动物实验的研究结果显示肌酐能下调巨噬细胞和T细胞系中的TNF-α[29]，大量人群研究也发现TNF-α是介导各种原因导致肾脏损伤的重要因子[30]。我们的研究结果发现抑郁症患者的肌酐水平与TNF-α水平呈负相关，与上述结果一致。一项关于广泛性焦虑障碍的研究显示外周血IFN-γ与焦虑症状存在显著的正相关[31]。另外有研究显示焦虑症患者的TNF-α和IFN-γ显著高于对照组[32]，我们的结果发现抑郁症患者的焦虑症状与TNF-α和IFN-γ水平呈正相关，提示这种变化在抑郁症患者中同样存在。目前关于上述变化的具体机制仍不明确，但有动物实验的结果提示肠-脑-轴在其中发挥了重要作用，通过改变肠道菌群或辅助益生菌治疗可改善小鼠的焦虑样行为[33]。

综上所述，抑郁症患者存在免疫功能异常，这种免疫功能的紊乱与抑郁症患者伴随出现的代谢异常有一定关联。本研究的不足之处是未检测健康对照的血清代谢指标，未对治疗前后抑郁症患者血清代谢指标和免疫指标进行纵向观察，计划在未来的研究中进一步探索，进一步阐明免疫紊乱在抑郁症发病及其代谢异常中的作用。