精神分裂症的研究进展

顾曹心旖

( 华盛顿大学圣路易斯分校，圣路易斯市，密苏里州，美国 M063110)

精神分裂症 (Schizophrenia) 是一种慢性且复杂的严重致残性精神疾病，多发于成年早期和青春期后期。主要症状包括阴性症状、阳性症状和认知症状。其中，阴性症状常见的表现有反应迟钝、感情淡漠、社会功能障碍以及动机缺乏等；
阳性症状常常表现为妄想和幻觉；
而认知症状则表现为工作记忆障碍、执行力和注意力差。其中，认知症状属于精神分裂症的核心症状之一，其可反映该疾病的严重程度。数据调查显示，精神分裂症的全球患病率达1%，随着当前生活节奏加快、生活压力的增大，精神分裂症的发病率呈现逐渐增高的趋势[1]。精神分裂症严重影响着患者们及其照料者们的生活质量，给患者个人、家庭及社会带来了沉重的负担。

精神分裂症作为最常见的重型精神疾病之一，其发病机制迄今为止没有一个明确的定论。人们普遍认为精神分裂症的形成与环境因素和基因的综合作用有关。其中较为流行的理论包括谷氨酸假说、多巴胺假说、GABA 假说、5- 羟色胺假说等[2]。目前，临床上精神分裂症的诊断标准主要以中国精神障碍分类与诊断标准（CCMD-3）为参考，以他评和自评量表的评估为主，其相关的病理学生化指标诊断尚未广泛展开[3]。但有研究显示，血清生化指标水平以及神经影像学技术也许会为精神分裂症的诊断提供更多可能性[4-5]。精神分裂症的治疗主要以药物为主，抗精神病的药物既可以使患者的精神症状得到有效控制，病情得到改善，又可以在防止疾病复发、维持药物治疗等方面发挥积极作用。但长期服用易引起诸多不良反应，降低患者服药依从性，故临床上也常使用物理无创性技术（如重复经颅刺激）作为治疗手段[6]。在治疗的同时进行以心理康复、提高行为认知为主的系统康复护理，可以帮助患者更好地再次融入社会，回归正常生活。本文主要对目前精神分裂症的症状、发病机制及诊疗护理的相关研究现状进行综述，以期为临床上对精神分裂症的研究提供一些参考。

精神分裂症临床症状复杂且多样，给患者的学习、工作及生活带来很大困扰。主要包括三大症候群：阴性症状、阳性症状以及认知症状。其中阳性症状最为普遍，主要表现为感知觉障碍与思维障碍。感知觉障碍常常表现为幻觉，如幻听、幻嗅、幻味以及幻触等；
其中以幻听最为常见，约有60%的患者存在幻听症状，特别是频发的评议性和命令性幻听[7]。思维障碍最常见的表现为妄想，包括被害妄想、关系妄想、影响妄想、夸大妄想以及嫉妒妄想等[8]。此外阳性症状也表现为思维紊乱和行为异常等。阴性症状在精神分裂症中也较为普遍，出现率可高达52.2%，其中有超过40% 的患者存在两种或两种以上的阴性症状[9]。阴性症状常常表现为情感淡漠、动机缺乏、反应迟钝、意志缺失、内向孤僻以及思维频发等。由于其表现并不突出，且与其他精神障碍如抑郁症、人格障碍和认知缺损之间存在一些相似，这使得其难以鉴别。故相较于阳性症状，阴性症状在临床上受到关注较少[10]。需要注意的是，阴性症状的严重程度对患者预后的影响显著，阴性症状越严重，则患者的预后就会越差，同时长期的阴性症状也会对患者的社会功能恢复造成影响，从而严重影响其生命质量。认知症状也属于一种重要的核心精神分裂症状，其不同于阳性症状以及阴性症状，可反映疾病的严重程度[11]。在精神分裂症患者中，普遍存在认知障碍，表现为学习与工作障碍、记忆及语言障碍、注意力和执行力差。这与患者日常学习、工作生活及社会功能等紧密相关。在精神分裂症中，认知障碍通常在其他症状之前出现，贯穿疾病全程且相对稳定[12]。

精神分裂症作为最常见的重型精神疾病之一，其病因及发病机制至今未明，目前研究认为精神分裂症的发病因素不是单一因素决定的，而与多方面的因素有关，其中包括神经递质影响、遗传因素、躯体因素以及环境和心理的影响等[13]。γ- 氨基丁酸（GABA）是一种在大脑中广泛分布的抑制性神经递质，其在精神分裂症的发生中扮演着重要的角色。在GABA 能系统中，合成酶GAD 的减少可能导致GABA 能神经元传递的普遍减弱，这与临床阴性症状和认知程度密切相关；
转运体GAT-1-mRNA 的表达下降，则与认知、情感、运动和感觉功能异常有关[11]。多巴胺亢进是精神分裂症研究中最早提出也最为流行的假说，这是由于目前几乎所有抗精神病药物的主要组成成分均为多巴胺二型受体的阻滞剂，均具有抑制多巴胺的作用；
反之，所有能够增加多巴胺产生的药物则均可诱发精神分裂症状。因此，人们认为多巴胺水平和精神分裂症的产生有关。除以上假说外，较为流行的神经递质假说包括谷氨酸假说、5- 羟色胺假说以及去甲肾上腺素假说等[2]。过去，研究人员对精神分裂症的认识主要限于遗传学以及表观遗传学水平。近年来，随着研究的深入，人们逐渐了解到基因调控在精神分裂症中的作用。根据前人的研究，在精神分裂症的基因调控过程中，miRNA 是重要的分子之一，其转录后调控功能的失调与多种神经障碍有关。根据文献报道，相较于正常人，精神分裂症患者的外周血和脑组织中的miRNA 表达情况具有较大的差异，这表明miRNA 可能参与调控精神分裂症。不过，目前有关miRNA 在精神分裂症中的研究还相对较少，有待更深入的研究[14]。随着医疗科技的发展，近年来脑和肠道微生物群之间的相互作用逐渐被揭示，并发现微生物群在各种神经精神系统疾病的发病机制中起着重要作用。肠道微生物通过释放必需氨基酸，参与免疫反应以及炎症反应来影响大脑的功能；
同时大脑会改变微生物的栖息环境，并且可能对微生物群中特定的菌群物种组成产生影响。最近的研究已经认识到并强调了以肠道微生物为媒介的大脑与肠道之间的相互作用对精神分裂症具有重要的影响。虽然迄今为止，还没有直接证据显示精神分裂症患病与肠道微生物有关，但也为进一步解析精神分裂症的发病机制提供了新的研究思路[15]。需要注意的是，随着现代社会酒精、烟草及毒品等成瘾性物质滥用的增加，精神分裂症的发病率也越来越高。研究发现精神疾病与大麻的使用之间存在很高的相关性。据报道，在一组精神疾病症状出现早期的患者中，大麻使用者所占的比例大约为30% ～40%[16]。吸食大麻不仅容易出现急性焦虑和精神病样症状，还可能会提高精神疾病的发病率，甚至会引起精神疾病的复发。对有精神分裂症病史的患者，使用大麻也会导致病情的恶化[17]。

精神分裂症的诊断标准主要以中国精神障碍分类与诊断标准为参考。在精神分裂症的诊断中，早期识别尤为重要。一般早期表现有：1）性格改变。多为无明显原因的行为改变。2）失眠。失眠为多种精神疾病的常见症状，也往往是最容易被识别的症状。3）类神经官能症症状，如头痛头晕、乏力心烦、工作能力下降、注意力不集中等[18]。针对精神分裂症患者所表现出的认知功能障碍，目前应用较多的测评方法有事件相关电位测定、韦氏成人智力筛查量表、蒙特利尔认知评估量表、简易智能状态检查量表和威斯康星卡片分类测验等[12]。近年来，随着神经影像技术的快速发展，功能影像学以及结构影像学的结果都表明精神分裂症患者的大脑内发生了异常的变化。结构磁共振成像研究发现，与健康人相比，精神分裂症患者的平均大脑容积更小。在发病前，白质的结构和容积差异就会表现出来，并在精神分裂症发展过程中逐渐达到稳定水平；
而发病后灰质容积变化更为明显，表现为灰质容积逐渐减少。由于精神分裂症病因复杂，不同的影像学技术的融合可以促进该病的检出。这些不同影像学技术的多模态研究对于精神分裂症的临床诊断具有非常重要的意义[5]。目前对于精神分裂症诊断的相关生化指标研究尚未广泛展开。但有研究显示，精神分裂症患者心肌酶的活性高于正常人，表明心肌酶与该疾病有一定的关系。同时，精神分裂症患者的血脂和C 反应蛋白（CRP）表达异常，表明血脂和CRP 与该疾病有关[18]。因此，检测相关的生化指标水平对精神分裂症具有重要的辅助诊断意义。除此之外，皮质醇、DHEA-S、急性期反应蛋白以及甲状腺激素水平对精神分裂症的诊断具有一定的价值，且其与精神分裂症患者的精神症状紧密相关，可以作为精神分裂症诊断和疗效检测的有效生物学指标[4]。

4.1 药物治疗

目前，精神分裂症的治疗方法以药物为主，抗精神病药物既可以使症状得到有效控制、病情得到改善，又可以防止疾病复发、维持治疗效果。药物治疗原则包括以下几点：1）尽早治疗；
2）单药治疗；
3）原药治疗；
4）个体化治疗；
5）关注药物不良事件。根据作用机制的不同，抗精神分裂症药物可分为第一代抗精神病药物（经典抗精神病药物）和第二代抗精神病药物（非经典抗精神病药物）。第一代抗精神病药物为氯丙嗪、舒必利、奋乃静和氟哌啶醇。这些药物主要作用于中枢神经系统的多巴胺能受体，能够改善部分患者的妄想、幻觉、激越以及兴奋等急性的阳性症状，但对低落、退缩等阴性症状疗效不佳。此外，第一代抗精神病药物可能会引起锥体外系反应，也可影响患者自主神经系统以及心血管系统，导致体重增加、嗜睡等不良反应。第二代抗精神病药物则不限于阻断D2受体，也可对5- 羟色胺及谷氨酸能系统进行调节。目前已经在国内广泛应用的抗精神病药物包括氯氮平、利培酮、奥氮平、齐拉西酮、喹硫平、阿立哌唑以及帕里哌酮等。这些药物均对精神分裂症的阳性症状和阴性症状有效，也可在一定程度上提高患者的认知功能。这些药物的作用机制不同，适应症状各异，不良反应方面也有差异，为不同需求的患者提供了个性化选择[19]。

4.2 经颅磁刺激治疗

现阶段虽针对精神分裂症的临床治疗多以药物为主，但抗精神病药物治疗对患者的阴性症状和认知功能损害的疗效不佳，且药物治疗常伴随着大量的副反应。经颅磁刺激是一种无创性的物理治疗方法。经颅磁刺激作用于大脑皮层，通过脉冲磁场产生感应电流；
经过大脑局部区域的电流会改变皮质神经细胞的动作电位，从而影响大脑中的代谢和神经电活动。而重复经颅磁刺激则是对特定皮质部位进行的一种持续、重复的刺激过程。目前有大量临床研究表明经颅磁刺激对精神分裂症的阳性幻听症状、阴性症状以及认知功能障碍的治疗有效。

4.3 非侵袭性治疗

精神分裂症康复期患者大部分存在心理问题。86.8% 的恢复期精神疾病患者存在不同程度的不良情绪。此现象说明康复期精神疾病患者心理状态需要调整并应实施科学、合理、专业的护理干预对策[20]。

4.3.1 认知行为干预 认知行为干预是现阶段精神分裂症患者心理治疗的主要模式。认知行为疗法是一种通过改变思维和行为来改变不良认知、消除不良情绪和行为的心理治疗方法[21]。

4.3.2 森田疗法 森田疗法是一种结合了心理康复理念和促进行为规范的治疗方法。其核心观念为“顺其自然，为所当为”，即治疗原则要求患者能够承认症状的客观存在但不追溯其病因。森田疗法让患者在现实中接受体验治疗，从而帮助患者重新建立适应环境的成功体验，逐步提高适应社会的能力。目前森田疗法在临床治疗的实践中获得了积极的反馈，同时该疗法的显著效果获得了世界精神卫生组织的认可[22]。

4.3.3 日记疗法 日记疗法是行为治疗的一种方式，最早由美国的贝克博士提出，主要用于抑郁症治疗，后来也逐渐用于精神分裂症的康复治疗。通过书写日记，患者可以了解和掌握自己的病情，有利于患者认清自我，学会分析、思考，用合理、积极的思维方式去看待事物[23]。

4.3.4 希望疗法 Dufault 的希望理论认为，希望在意识中并不呈现出来，但当人们面临某种危机或者冲突时，如精神疾病，希望就会进入到人们的意识之中。研究证明，个人内在希望水平与心理及健康状态有显著的关联性。希望水平越高，人们从意外的身体伤害中恢复得越快，并且能够更好地调整和适应慢性病。因此，基于希望理论，对精神分裂症患者进行希望干预，对提高患者的生活质量、改善其应对行为具有非常重要的意义[24]。

4.3.5 音乐疗法 音乐疗法是一种通过选择恰当的音乐来激发生理和心理上的变化，以影响情感状态的治疗方法。音乐疗法对精神分裂症患者的阴性症状具有较好的治疗效果，能够激活患者的情感。有研究表明，通过音乐治疗，对精神分裂症患者的躯体功能、心理功能、社会功能和生活状态都起到了改善的作用，能够帮助患者形成良好的认知行为模式，正确面对疾病[25]。

精神分裂症作为一种终身性疾病，全球人群患病率高达1%，严重影响患者的生活水平，给患者个人、家庭及社会带来了沉重的负担。精神分裂症病因复杂，主要以基因遗传学说为主，尚未有定论；
临床特点表现多样，测评方法及诊断标准不统一。目前，药物治疗是控制精神疾病的主要方式，可有效缓解阳性症状；
但针对精神分裂症的阴性及认知症状，心理以及认知行为治疗也必不可少。随着科学的发展，近年来大量和精神分裂症有关的基因被鉴定和标记，应用新型的基因编辑工具进行基因的再编辑，为从根源上治疗精神分裂症提供了一种新的可能[26]。精神分裂症及任何精神疾病的治疗都是一项长期工作，除去常规药物与康复治疗，家庭和社会的支持尤为重要。应当积极宣传普及相关知识，改善精神疾病污名化的现状，给予精神疾病患者一个包容、支持的环境，帮助患者快速回归正常的家庭与社会生活。