黄芪及其活性成分通过调节脂质代谢防治动脉粥样硬化的作用机制研究进展

李天梅，温远平，罗培，张英，

1 西南医科大学附属中医医院麻醉科，四川泸州 646000；
2 四川省泸州市中医医院神经外科；
3 澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室

动脉粥样硬化（AS）是一种由脂类物质沉积于动脉血管壁导致的病变，脂质代谢异常是AS的关键病因［1-2］。黄芪抗具有抗炎、抗氧化、免疫调节等作用，是临床常用中药，其有效成分包括黄芪多糖、黄芪甲苷、黄芪黄酮等。现代药理研究表明，黄芪及其有效成分可以通过调控脂质代谢过程中多个靶点及信号通路发挥对心脑血管，尤其是AS的保护作用［3-4］。现就黄芪及其活性成分通过调节脂质代谢防治AS的作用机制进行综述，以期为AS及其相关心脑血管疾病的临床治疗提供理论依据。

脂质代谢是人体重要且复杂的生化反应，参与能量代谢、免疫调节和信号传递等生理过程。脂质包含甘油三酯、胆固醇、磷脂以及脂肪酸等，血液中不溶性脂质与蛋白质以疏水性相互作用结合后形成脂质—蛋白质球状微粒复合物，即脂蛋白。根据颗粒密度大小，脂蛋白分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、中间密度脂蛋白（IDL）和高密度脂蛋白（HDL）。

LDL是致AS的危险因素之一，其主要成分是甘油三酯和胆固醇酯，富含多不饱和脂肪酸。机体在缺血、吸烟、高糖等刺激下，可产生过多的氧自由基，使得LDL很容易被氧化修饰为ox-LDL。ox-LDL通过与受体结合传递信息，引发细胞内的一系列变化。一方面，ox-LDL可通过其细胞毒性作用直接损伤血管表面的内皮细胞，导致内皮间隙增大和通透性增强，利于脂质沉积，并抑制内皮细胞产生一氧化氮（NO）及相关酶基因的表达，引起内皮细胞功能障碍。另一方面，ox-LDL诱导内皮细胞及单核细胞发生黏附并向血管内皮下趋化，因其表面抗原改变，ox-LDL能抵抗溶酶体酶和组织蛋白酶的降解，造成细胞内脂质大量聚集而转变为泡沫细胞，加速AS的进展［5-6］。因此，ox-LDL已作为AS的独立危险因素，是一种较LDL更为重要的致AS脂蛋白。

多种中药的活性成分对ox-LDL诱导的细胞泡沫化具有缓解作用，如黄芪、当归、红花及赤芍等［7-9］。研究表明，黄芪及其活性成分可以抑制ox-LDL诱导的巨噬细胞泡沫化，降低AS大鼠血清ox-LDL水平及脂质沉积，从而减轻AS斑块病变程度［10-11］。其作用机制主要体现在以下两个方面：①影响清道夫受体的表达，减少巨噬细胞对ox-LDL的摄入［7，9-10］；
②促进胆固醇外流，减少脂质蓄积［9，12］。

ABC转运蛋白是一类整合膜蛋白家族，能够利用ATP的水解作用，穿过细胞膜的磷脂双分子层化学转运不同的底物，ABCA1是介导细胞胆固醇流出的主要膜转运体，参与胆固醇逆转运过程，对于维持胆固醇平衡至关重要［13］。ABCA1贯穿AS形成的整个过程，靶向ABCA1既可以减少脂质沉积又可减弱炎症反应，可作为治疗和干预AS的关键靶点。

吴德光等［14］使用黄芪多糖处理肿瘤坏死因子α（TNF-α）诱导的人急性单核白血病细胞源性泡沫细胞，发现黄芪多糖能够使泡沫细胞ABCA1表达及胆固醇流出率上升，细胞内总胆固醇含量降低，并且能够减弱泡沫细胞中核因子κB（NF-κB）的活化水平，提示黄芪多糖能够拮抗TNF-α介导的ABCA1下调，从而发挥抗AS作用。石歆等［11］发现，黄芪多糖可以抑制ox-LDL诱导的巨噬细胞脂质堆积，其机制可能与上调ABCA1，加速胆固醇流出有关。陈琼等［15］研究发现，黄芪总皂苷能够减轻AS小鼠主动脉巨噬细胞浸润及胆固醇沉积，其机制可能与上调ABCA1等脂质调节蛋白表达有关。

PPARγ是一类由配体激活的核转录因子，研究表明PPARγ在脂肪酸、脂蛋白的代谢中发挥调控作用，主要涉及对ox-LDL颗粒的摄取、处理和胆固醇的清除等，并且可以减少炎症因子TNF-α、白细胞介素6（IL-6）、IL-1β的生成。PPARγ激活可诱导巨噬细胞清道夫受体的表达，一方面促进ox-LDL颗粒的摄取，另一方面与HDL高亲和性结合，加速胆固醇从巨噬细胞外流而清除胆固醇。此外，PPARγ激活还能抑制血管细胞黏附分子1（VCAM-1）和细胞间黏附分子1（ICAM-1）表达，减少单核/巨噬细胞聚集到粥样硬化斑块处［16］。PPARγ还可上调ABCA1的表达，促进胆固醇逆转运。因此，PPARγ与AS的发生密切相关。

臧淑妃等［16］研究发现，2型糖尿病患者应用黄芪注射液后巨噬细胞PPARγ mRNA的表达明显增加，胆固醇水平明显降低。郭静等［12］研究发现，ox-LDL诱导的巨噬细胞泡沫化后经黄芪多糖处理可上调PPARγ表达，加速胆固醇流出。BIN等［10］发现，用黄芪甲苷处理AS大鼠后，其颈动脉组织PPARγ表达增加，VCAM-1、ICAM-1表达降低，血清ox-LDL、TNF-α、IL-6、IL-1β以及血浆ox-LDL减少，颈动脉组织脂质沉积减少。

AMPK是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，广泛表达于血管内皮细胞，与糖脂代谢密切相关。一方面，AMPK可以抑制固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）基因转录下调脂质合成基因的mRNA水平，抑制肝脏脂质从头合成，并能降低内质网应激相关蛋白的表达水平，从而改善肝细胞脂质沉积。另一方面，AMPK可激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS）提高NO水平，以维持血管内皮细胞功能［17-19］。因此，AMPK可作为抗AS的一个重要靶标。

研究表明，游离脂肪酸可以抑制AMPK/eNOS通路，而黄芪多糖可以活化被抑制的AMPK，进而激活eNOS以减轻游离脂肪酸对人血管内皮细胞的损伤［19］。禹博威等［20］研究发现，糖尿病AS大鼠经黄芪多糖治疗后，胸主动脉斑块病变程度减轻，血糖、血脂水平降低，AMPK、eNOS mRNA表达增加。因此，黄芪多糖对心血管的保护作用可能与激活AMPK相关通路、活化eNOS有关。

ZHOU等［21］在游离脂肪酸诱导的HepG2细胞和小鼠原代肝细胞脂质沉积模型中发现，黄芪甲苷通过激活AMPK上调SREBP-1c磷酸化水平，抑制SREBP-1c核内转移，从而改善肝细胞脂质沉积。韦晓虹等［22］在高脂高糖饮食小鼠模型中也发现黄芪甲苷可以减轻肝脏脂质沉积，并且与激活AMPK有关。但黄芪是否通过影响AMPK/SREBP-1c信号通路缓解AS尚未见报道，仍有待进一步研究。

此外，特异性表达于脂肪与巨噬细胞中的脂肪酸结合蛋白4（FABP4）也参与细胞内脂肪酸的转运及代谢。FABP4基因过度表达可导致巨噬细胞内甘油三酯和胆固醇聚集，从而加剧AS的发生发展［23-25］。胡阳黔等［23］研究发现，黄芪多糖可以活化AMPK并抑制FABP4的表达，减轻高游离脂肪酸导致的巨噬细胞内脂质蓄积。

miRNAs是一类长度在18～25个核苷酸的非蛋白质编码的RNA，通过与靶标基因靶向结合降解靶基因的mRNA或抑制其蛋白翻译，从而达到调控基因表达的目的。miRNAs在肥胖、糖尿病和AS等脂质代谢紊乱相关疾病中具有重要作用［26-27］。在巨噬细胞中，miR-33通过抑制ABCA1及ABCG1的基因表达，在调节胆固醇稳态中发挥关键作用。当细胞对胆固醇的需求增加时，miR-33和SREBP-2共转录促进胆固醇摄取和合成的基因表达，同时导致参与胆固醇流出的基因降解以维持胆固醇稳态。此外，AMPK也是miR-33的靶点，当miR-33缺陷时，AMPK可被激活，在高胆固醇血症小鼠中抑制miR-33活性可减缓AS进展［28］。

秦合伟等［27］通过体外和在体研究发现，黄芪甲苷可以通过抑制miR-33a的生成上调ABCA1的表达，促进巨噬细胞中胆固醇流出。MA等［29］研究发现，黄芪总黄酮可以抑制泡沫细胞形成及炎症反应，从而减轻AS小鼠粥样硬化斑块面积、增强斑块稳定性，具体机制可能与负调控miR-33和NF-κB信号通路有关。

综上所述，随着对黄芪及其活性成分在心血管疾病中研究的不断深入，越来越多的证据表明黄芪及其活性成分如黄芪多糖、黄芪甲苷、黄芪黄酮等均可通过调节脂质代谢过程延缓AS疾病进展，其作用主要是通过减轻ox-LDL诱导的泡沫细胞形成、上调ABCA1表达、上调PPARγ表达、激活AMPK相关信号通路、抑制miR-33生成及活性实现。除脂质代谢以外，AS的形成还与血管内膜钙化有关，而黄芪在血管内膜钙化方面的相关研究较为缺乏。因此，进一步研究黄芪与血管内膜钙化之间的关系，不仅可为黄芪在AS中应用提供理论基础，也可为黄芪在其他血管钙化性疾病中的应用提供依据。

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