仑伐替尼与索拉非尼一线治疗肝细胞癌的成本-效益分析

王靖雯 董作军 周晓莺 孙国君

（浙江工业大学药学院 湖州 313299）

原发性肝癌是全球常见的消化道恶性肿瘤之一，死亡率极高。原发性肝癌中以肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）最为常见，约占75%～85%[1]。肝癌是我国第四位常见肿瘤和第二位致死肿瘤[2-3]，肝癌的治疗给患者带来了严重的经济负担[4-5]。

索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，自索拉非尼在我国上市以来，一直都是作为治疗中晚期肝细胞癌的一线靶向药物[6]。2018年一项全球多中心REFLECT Ⅲ期临床试验研究显示，仑伐替尼在疗效方面都不劣于索拉非尼，尤其是延长患者至疾病进展时间明显优于索拉非尼。仑伐替尼同样是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点为血管内皮生长因子受体1～3、成纤维细胞生长因子受体1～4等[7-8]。仑伐替尼已在我国上市，作为一线治疗肝癌的药物于2020年纳入医保目录，医保降价幅度高达80.7%，为更多的患者提供了治疗选择。本研究将基于REFLECT Ⅲ期临床试验中的患者数据，从中国医疗卫生体系角度，通过构建Markov模型，对仑伐替尼和索拉非尼这两种药物一线治疗肝细胞癌进行成本-效益分析，为治疗该疾病的临床用药和和相关决策提供参考。

1.1 研究对象

本研究分析的人群来自REFLECT Ⅲ期临床试验[8]，患者来自亚洲和西方国家，均被临床确诊为HCC。患者按照1∶1的比例随机分配接受仑伐替尼和索拉非尼治疗。其中仑伐替尼组478人，接受每天8 mg（体质量＜60 kg，32%）或12 mg（体质量≥60 kg，68%）仑伐替尼治疗；
索拉非尼组476人，口服400 mg索拉非尼，每天2次，用药28 d为一个周期，并根据治疗情况调整用药剂量或停药。患者每8周接受一次随访，采用CT和MRI检查肝脏肿瘤，直到疾病进展。同时，对患者进行安全性评估，治疗期间患者3级以上不良反应主要包括手足综合征、腹泻、高血压、恶心呕吐和肝功能受损等。

1.2 Markov模型构建

使用TreeAge Pro 2011构建Markov模型[9-10]。模型包括3种相互排斥的健康状态：无进展生存期（progression-free survival, PFS）、疾病进展（progressive disease, PD）和死亡（death）[11]。根据用药周期可以确定Markov模型的循环周期为28 d。本模型模拟显示10年后两组患者的累计死亡率达到99%以上，因此研究时间设定为10年。模型结果指标是成本和效用，效用以质量调整寿命年（quality-adjusted life year，QALY）表示，使用增量成本-效益比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）来表示每增加一个QALY所需要的成本。

1.3 转移概率

本研究通过对REFLECT Ⅲ期临床试验中患者的疾病进展和总体生存期的情况进行模拟，使用Engauge Digitizer软件对其PFS和总生存期（overall survival，OS）曲线进行数据提取，将提取的两组数据整理后使用R语言重构患者个体数据，并进行Weibull分布模拟。Weibull分布中的形状参数（γ）和尺度参数（λ）见表1。基于Weibull分布，每个循环周期（t）的转移概率可通过公式 P(t)=1-exp[λ(t-1)γ-λtγ]计算得出，其中假设从无进展状态到死亡状态的转移概率为自然死亡率[12]。

表1 Weibull分布参数

1.4 成本参数

本研究从卫生体系角度出发，只考虑直接医疗成本，包括仑伐替尼和索拉非尼的药物成本、3/4级不良反应治疗成本、以及疾病进展后的治疗成本等。药物成本来源于药智网的药品中标信息。在REFLECT Ⅲ期临床试验中，由于患者治疗相关情况导致患者用药中断或者剂量减少，患者每周期实际平均用药剂量仑伐替尼组为7或10.5 mg/d、索拉非尼组为663.8 mg/d。因此根据实际用药剂量进行药物成本设置[8]。另外，患者发生的部分3级以上不良反应包括食欲减退、减重、疲劳等采用停药或减少剂量进行管理，不予药物干预，因此无成本设置。其他不良反应的总成本根据发生率和管理成本进行核算[13-15]。对于其他医疗相关成本，如随访检查、姑息治疗成本等，两组的成本消耗相同，在后续的增量成本-效益比计算时会抵消，故此处不对该类成本进行赘述。

1.5 效用值

由于本研究没有测量模型所需各种健康状态的效用值，因此模型中各健康状态效用值和不良反应负效用值都来源于文献[16]。效用值的范围为0～1（1表示完全健康，0表示死亡）。仑伐替尼和索拉非尼组患者PFS效用值分别为0.832和0.837，PD和死亡状态的效用值相同，分别为0.714和0.000。

1.6 贴现

为了使成本和健康产出在同一时间节点进行比较分析，根据我国药物经济学评价贴现率取值的建议，并参照谢烛光等[17]从我国实际经济出发对药物经济学评价贴现率取值探索的研究结果，本研究从第二年起按照每年 5.2%的贴现率对成本和健康产出进行贴现（表2）。

表2 参数值的设置

1.7 敏感性分析

考虑到医疗成本的不确定性，我们假设医疗成本的上下限为±20%。根据文献报道，贴现率应在2.1%～8.3%进行敏感性分析[17]。本研究采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析探讨各参数对模型的影响，使用蒙特卡罗模拟（N=1 000次迭代）进行概率敏感性分析，得出在意愿支付阈值（WTP）下，哪种药物具有成本-效益优势，并采用成本-效益可接受性曲线估计在不同WTP范围内的最佳治疗措施。根据《中国药物经济学评价指南（2020）》推荐，本研究WTP设置为我国2020年度人均GDP的3倍（根据国家统计局数据，2020年我国人均GDP为72 447.00元），即WTP为 217 341.00 元 /QALY[18-19]。

2.1 成本-效益分析

本研究通过原始PFS曲线和OS曲线数据进行提取和重构，得出两组患者的中位PFS分别为7.40个月（95%CI 6.95～8.84）和 3.74 个月（95% CI 3.65～4.56），中位OS分别为13.50个月（95% CI 12.20～15.00）和12.50个月（95% CI 10.70～14.20），与原始数据拟合情况好，结果可靠。

在Markov模型模拟运行10年内，仑伐替尼相较索拉菲尼的ICER值为103 825.18元/QALY（表3），低于研究设置的WTP阈值。

表3 仑伐替尼和索拉非尼的增量成本-效益比

2.2 敏感性分析

2.2.1 单因素敏感性分析

通过单因素敏感性分析参数值的不确定性，仑伐替尼组的PFS效用值对ICER值的影响最大，其次是索拉非尼组PFS效用值、仑伐替尼组进展后成本、仑伐替尼成本等（图1）。

图1 单因素敏感性分析龙卷风图

2.2.2 概率敏感性分析

采用1 000次迭代蒙特卡罗模拟进行概率敏感性分析，结果输出增量成本-效益散点图，绝大部分的散点均处于斜线（WTP）右侧，显示出成本-效益优势（图2），经过计算显示仑伐替尼成本-效益超过98%。另外，从成本-效益可接受曲线可以看出，当WTP超过125 000元/QALY时，仑伐替尼成本-效益的概率也逐渐增大，随着WTP逐渐增大，其概率接近于100%（图3）。

图2 蒙特卡洛散点图

图3 成本-效益可接受曲线

本研究的成本-效益分析结果显示，仑伐替尼的ICER值为103 825.18元/QALY，低于研究设定的WTP阈值。单因素敏感性分析结果显示仑伐替尼组的患者PFS效用值对ICER值的影响最大，可能的原因是在接受治疗期间，仑伐替尼组患者的不良反应发生率略高于索拉非尼，导致仑伐替尼组患者的效用值相对较低，从而影响了仑伐替尼组的患者的QALY。但是各个参数变化输出的ICER值均低于WTP，不影响仑伐替尼可 作为更优治疗。另外，概率敏感性分析结果表示，在WTP阈值下，仑伐替尼具有 成本-效益的概率超过98%。研究结果与其他国家的药物经济学研究结果一致[20]。因此，在我国目前的经济发展情况下，仑伐替尼可以成为更具有经济效益的靶向药推荐肝细胞癌患者进行治疗。

但是，本研究仍存在一定的局限性。第一，研究中患者疾病进展和生存期来源于已发表的临床试验，并通过提取数据进行重构，这可能会存在偏倚。第二，我国目前缺乏对肝细胞癌患者的生命健康状态的效用值的研究，因此本研究中的效用值来源于日本进行的一项研究，可能会存在差异。但是日本与我国均是亚洲人群，相应地也减小了其差异。第三，本研究是基于一项全球多中心临床试验，不单纯是针对中国患者进行的，临床试验结果可能会存在种族差异。