失代偿期肝硬化的新定义

姜绍文 章正兰 谢青

作者单位：200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科

定义慢性疾病的发展分期及其预后具有极其重要的临床意义，因为这构成了指导临床管理决策的基础。几十年来，人们认为肝硬化的自然史以疾病预后的分水岭为标志，即与门静脉高压和肝功能损害相关的并发症的发生发展，如消化道出血、肝性脑病、黄疸和腹水形成。肝硬化病程可以分为2个不同的临床阶段：无症状的代偿期，患者生活质量保留，中位生存时间超过12年；
失代偿期，以发生肝硬化并发症为标志，中位生存时间下降至2～4年[1, 2]。因此，不论在临床实践中或临床研究中失代偿被公认为肝硬化患者死亡风险最重要的分层因素。然而，尽管失代偿对疾病预后的重大意义几乎已达成一致，但对失代偿的定义仍缺乏相应的共识。在一个包含了91项研究的关于失代偿预测因素的系统综述中，失代偿的定义是基于以下事件的6种不同的组合形式：腹水形成、消化道出血、肝性脑病、黄疸、肝细胞肝癌、Child-Pugh评分升高、凝血酶原时间延长、食管胃底静脉曲张、需要使用利尿剂[3]。但包含腹水、消化道出血、肝性脑病和黄疸在内的多种事件的任意组合形式被80%的研究纳入到失代偿的定义中。因此人们需要对失代偿达成一致的定义。本文将失代偿期肝硬化定义为目前存在或曾经发生过腹水、消化道出血、肝性脑病或黄疸等事件中的任何一项或几项。

尽管将肝硬化分为代偿期和失代偿期在临床上是合理的，但这过度简化了疾病的临床病程，其包括了多种预后不同的亚组人群。事实上，失代偿的临床结局取决于失代偿事件的类型和数目。腹水是最常见的首次失代偿事件，在36%的患者中单独出现，在37%的患者中与其他并发症合并存在[4]。因此，腹水在73%的患者中标志着疾病进展至失代偿期，从而被广泛认为是肝硬化失代偿的标志事件。另外，和单独存在食管胃底静脉曲张破裂出血相比，腹水患者的临床结局更差，而腹水合并消化道出血的预后最差[5, 6]。与这些发现相一致，Inception队列研究显示，只有消化道出血的失代偿肝硬化患者5年死亡风险为20%，任何非消化道出血的单一并发症患者(主要为腹水)为30%，任何≥2项失代偿事件的患者为88%[7]。在一项肝硬化全病程的综合风险分层中，上述3种情况分别被定义为3期、4期、5期，而1期指无消化道静脉曲张的代偿期肝硬化，2期指存在消化道静脉曲张的代偿期肝硬化，其5年死亡风险分别为1.5%和10%[7]。

有人建议纳入处于进一步失代偿状态的非常晚期的患者以增加失代偿肝硬化风险评估区分度。2项荟萃分析结果显示，失代偿肝硬化患者发生感染和肾功能衰竭的1年病死率为63%[8, 9]。细菌感染和全身炎症可诱发或加重失代偿和肝脏以外的器官功能障碍，在肝硬化整个病程中发挥关键作用，而循环障碍和肾功能障碍为主要临床表现。美肝会门脉高压指南提议，该疾病状态应包括复发性静脉曲张破裂出血、难治性腹水、低钠血症、肝肾综合征、复发性肝性脑病和黄疸。这种疾病进展以严重的临床恶化、极高水平的炎症标志物和极高的病死率为特征，1年病死率60%～80%[8, 9]。

一、CANONIC和PREDICT研究

近期2项肝硬化急性失代偿的大规模观察性队列进一步加深了人们对失代偿期肝硬化临床病程的理解。第一个为CANONIC研究[10]，旨在建立慢加急性肝衰竭(ACLF)的诊断标准，它引入了急性失代偿(AD)的概念作为肝硬化失代偿的一种独特临床表现，定义为以下≥1种主要并发症的急性发生：首发或2周内复发的2级或3级腹水、起病前神智正常的患者首发或复发的肝性脑病、急性上消化道出血和任何类型的急性细菌感染。因此，AD的概念本质上是基于并发症发作的快速性，而失代偿的定义也是建立在这些并发症的基础上。这种临床表现的快速性已在住院患者中被观察到，其中73%已经历过失代偿事件(CANONIC)。此外，CANONIC研究引入了细菌感染作为AD的定义事件之一。尽管细菌感染传统意义上不被作为失代偿的标志事件之一，但因细菌感染在肝硬化患者中发生率高、与细菌易位和白细胞功能受损有关，CANONIC研究认为感染是肝硬化失代偿的标志，并将其引入AD的定义之中[11]。而且，一旦发生细菌感染，即使感染最终得以控制，肝硬化患者的预后仍会进一步恶化[12]。

虽然需要住院治疗没有包含在AD的诊断标准中，但只有住院患者被纳入了CANONIC研究中。这或许代表着一种选择偏倚的来源，因为决定一个患者是否住院治疗的标准是主观的，可能因医院的不同而发生变化。此外，那些临床表现为AD却没有住院治疗的患者，在总体患者中的占比及临床结局情况仍不明确。

由CANONIC研究提出的、在肝硬化失代偿风险分层方面迈进的重要一步，是基于器官功能衰竭(肝脏、肾脏、神经系统、循环系统、凝血系统和呼吸系统)发生发展的ACLF的定义。根据是否存在1个、2个、或≥3个器官功能衰竭，ACLF由器官功能衰竭的数目分为1级、2级或3级。ACLF患者比AD患者的短期预后更差：无ACLF的AD患者，其28天病死率约5%；
住院时存在ACLF的患者，根据ACLF的分级病死率在22%～77%。考虑到入院一周后的最终诊断，患者28天病死率的发生范围从AD的6%进一步扩大到了3级ACLF的92%[13]。

从根据白细胞计数、C反应蛋白或促炎症细胞因子水平等间接指标评估的全身炎症程度、血清白蛋白转录后异常、Child-Pugh评分和MELD评分等常用预后评分系统评估的肝硬化严重程度、肝外器官功能障碍和衰竭等角度出发，几项研究确认了AD相对于代偿期肝硬化、稳定性失代偿期肝硬化或ACLF而言是一个独特的疾病实体[14, 15]。实际上AD清楚地位于代偿期、稳定性失代偿期和ACLF之间。另外，CLIF-C ADs[16]预后评分系统可更加准确地预测无ACLF的AD患者的3个月病死率，该评分不同于传统的Child-Pugh评分、MELD评分和MELD-Na评分，而是基于年龄、血清钠、白细胞计数、肌酐和国际标准化比值(INR)。

第二项研究，即PREDICT研究，关注的是AD发生后3个月内的临床事件及3个月、12个月的死亡风险[17]。与CANONIC研究相似，它纳入的也是住院患者，其中80%曾发生过失代偿事件。不考虑肝硬化病因的情况下，该研究确认了AD三种不同的临床病程：①ACLF前期(pre-ACLF)，即在随访期间进展为ACLF；
②不稳定性失代偿期(UDC)，随访期间未发生ACLF，但至少再住院治疗一次；
③稳定性失代偿期(SDC)，既没有进展为ACLF，也没有再次住院治疗的需求。从3个月、12个月病死率的角度看，这些患者被清晰地分为下列亚组：稳定性失代偿期组，0%～9.5%；
不稳定性失代偿期组，21%～35.6%；
ACLF前期组，53.7%～67.4%。全身炎症的间接标志物，如白细胞计数、血清C反应蛋白水平等，从稳定性失代偿期到ACLF前期进行性升高。这些标志物在稳定性和不稳定性失代偿期肝硬化患者中随着时间推移倾向于逐渐下降，而在ACLF前期的住院患者中则持续升高。基于这些发现，目前认为全身炎症在AD的发生、复发以及进展至ACLF的过程中发挥着主要作用，是这种病理生理机制的极端表现。

二、肝硬化失代偿期的新定义：急性失代偿和非急性失代偿

来自CANONIC和PREDICT研究的AD概念使我们对失代偿期肝硬化临床病程的理解取得了重大进展。此外，对PREDICT研究数据库的一项分析揭示了诱发因素是如何影响AD的分型及其临床结局的[18]。事实上，和无ACLF的AD队列相比，AD-ACLF队列中可识别的诱因事件更多见(71% vs 38%)，酒精性肝炎、细菌感染是最常见的诱因事件，但与3个月病死率更加显著相关的是诱因事件的数量，而不是事件的类型。然而，仍然存在很多需要进一步完善的方面。更可取的AD定义应该基于客观的临床标准，包括肝功能和其他器官功能障碍的严重程度。第二个问题在于AD对肝硬化临床病程的真实影响。尽管我们从CANONIC和PREDICT的研究中得知，大约1/4的AD患者既往没有失代偿史，其在代偿期和失代偿期患者中的发生率仍未确定。在这样的临床背景下，只有一项纳入了466个既往伴或不伴失代偿病史的门诊患者的研究评估了ACLF的发生率[19]：平均随访45±41个月后有118人发生了ACLF。失代偿期和代偿期肝硬化患者ACLF的1年发生率分别为57/305(18.7%)和4/161(2.5%)。遗憾的是这项研究并没有评估AD的发生率。最后，AD的概念和目前的定义并不适用于进行性发展而来的失代偿患者，如很多患者表现为缓慢进展的腹水、轻度的1级或2级肝性脑病、黄疸等。一项纳入了1 858个肝硬化患者的欧洲多中心研究的数据(尚未发表)显示：首次失代偿只发生一个失代偿事件的患者占58%，发生≥2个失代偿事件者占42%[4]。而来自Inception队列的对应数据分别为73%和27%。这些发现证实了有大约2/3的肝硬化患者首次失代偿只发生一个失代偿事件[7]，而在CANONIC和PREDICT两项研究中，AD在大多数患者中则以≥2个失代偿事件为特征。Inception队列以首次诊断肝硬化为研究起点，将阐明相对于非急性失代偿(NAD)而言，AD对于肝硬化病程的真实影响，以及首发或复发AD的不同临床结局。因此，总结目前关于肝硬化临床病程的研究数据，我们认识到从代偿期到失代偿期存在2种不同的发展模式(图1)：①AD：首发或两周内复发的2级或3级腹水、在起病前神志清楚的患者首发或复发的急性肝性脑病、急性消化道出血、任何形式的急性细菌感染[10]。②NAD：缓慢形成的腹水，轻度1级或2级肝性脑病，非胆汁淤积性肝硬化患者出现进行性加深的黄疸。

图1 肝硬化失代偿期新定义

由此可见AD和NAD在肝硬化临床病程中的地位不同，AD常表现为进一步发展的失代偿，而NAD则主要表现为首次失代偿事件(表1)。

虽然黄疸常常被纳入NAD的定义中[3]，但它与胆汁淤积性和非胆汁淤积性慢性肝病的相关性使情况并不简单。事实上，尽管有可靠的资料表明NAD的发展以腹水或1级、2级肝性脑病为标志，关于黄疸作为失代偿标志的研究数据却不足[7]。值得注意的是，在一些研究中黄疸并不被作为失代偿的标准[20]，或者即使被纳入失代偿的定义中，黄疸的诊断标准也不统一，有的依靠临床评估，有的将其定义为总胆红素≥3 mg/dL[1, 3, 20]。然而，大多数发表的研究都广泛地将黄疸纳入到失代偿的定义中[3, 20-21]，因此我们认为应当将其作为首次NAD发作的标志之一。

肝细胞癌、营养不良、肌少症、衰弱等其他肝硬化临床并发症与不良的临床预后有关[22]。尽管如此，无特殊情况下这些并发症从不被当做失代偿的标志[22]，因为这些并发症可以发生在肝脏疾病病程的任何阶段，和AD及NAD的发生没有公认的关联。而且，目前比较清楚的是食管胃底静脉曲张所反映的门静脉高压的程度，是失代偿风险和肝硬化病情严重程度增加的最重要标志[7]。然而，即使没有食管胃底静脉曲张，临床显著门静脉高压(肝静脉压力梯度HVPG≥10mmHg)仍与肝硬化失代偿风险和疾病进展明显相关，降低门静脉压力的干预措施可降低相关风险。但因为HVPG和食管静脉曲张都可能独立于明显的临床失代偿而存在，它们应被视为疾病进展的预测因素，而不是失代偿本身的指标。

三、关于失代偿期肝硬化的再代偿

尽管死亡或肝移植被认为是失代偿期肝硬化的2个最终结局，近来再代偿已出现在人们的视野中。在有效的病因治疗后所有失代偿征象均消失的现象并不少见，再代偿状态得以建立。可以想象的到，正如代偿期肝硬化成功的病因治疗后所展现的那样，再代偿与肝脏纤维化和门静脉高压情况改善有关。但再代偿状态的稳定性还远不能确定。实际上，HCV相关肝硬化患者在持续病毒学应答后2年，发生失代偿的风险仍有7%，与基线HVPG≥16 mmHg及既往腹水病史有关[23]。然而为了评估再代偿对病程的真实影响及其稳定性，首先需要一个统一的再代偿定义。在我们看来，从之前的失代偿状态到再代偿需要一个无症状的时间段，并且在停止病因治疗以外的所有其他医疗措施后，患者有保持再代偿状态的能力。定义再代偿状态时，停止病因治疗以外的其他医疗措施的标准是一个至关重要的问题，因为这可能对尚未实现完全再代偿的患者造成伤害。这个标准的确认需要专家的共识和前瞻性研究的证实。但门静脉高压和肝脏纤维化的无创诊断标志物及肝功能指标应该会是该标准的一部分。我们预计病因治愈会持续改善肝纤维化和门静脉高压，甚至逆转肝硬化，可出现肝功能的再代偿，而在病因的持续暴露下，即使使用一些缓解病情的药物，如长期使用人血白蛋白、β受体阻滞剂或他汀类药物等，也不会发生再代偿[24]。这些药物唯一的或主要的目标是减少进一步失代偿的风险，从而延长生存时间，提高生活质量。因此，我们需要明确进一步失代偿风险的精准预测因素以定义再代偿。就目前而言，由于存在新发或进一步失代偿的风险，从失代偿状态恢复的患者应当接受严密的随访监测。

表1 肝硬化急性失代偿和非急性失代偿的定义和特点

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。