加味桃红四物汤联合生长因子凝胶治疗糖尿病足伴下肢慢性缺血的效果

宋瑞捧 王军杰 任丽君 谢 骅 徐茗圆

1.河南省直第三人民医院创面修复科，河南郑州 450000；
2.河南省直第三人民医院整形外科，河南郑州 450000

糖尿病足作为糖尿病患者典型并发症的一种，是因血管病变导致肢端缺血及神经病变引起的下肢感染、溃疡或深部组织破坏等，可累及皮肤、骨、关节各个组织，严重时发生局部或全足干性、混合型坏疽，致残率较高。糖尿病足是糖尿病患者致残、致死的重要病因，其中75%为缺血性糖尿病足，而缺血是导致足部溃疡最重要的原因之一[1]。近年来，糖尿病患病率呈高发性势态，糖尿病足的患病率也随之升高，故寻求一种安全、有效、经济地治疗糖尿病足伴下肢慢性缺血的有效方法是临床研究的重点。

从中医学角度讲，糖尿病足伴下肢慢性缺血归属“疮疡”中的“溃疡”“脱疽”等范畴，多为消渴日久、气阴两虚、瘀血阻络，脉络闭阻导致肢体末端血供不足，故临床治疗原则为活血通络。桃红四物汤是活血祛瘀的经典方剂，具有逐瘀通络、活血止痛的功效，能够补气生肌，促使糖尿病足患者气血充裕[2]。生长因子凝胶（growth factor gel，GFG）是最新一代血小板浓缩制品，其中含有转化生长因子、表皮生长因子、血小板衍生生长因子、内皮细胞生长因子等高浓度的各类生长因子，可促进细胞分化、增殖及血管生长。常规清创换药治疗可以将伤口部位的感染及坏死组织有效清除，但对伤口愈合的改善效果有限。在常规治疗的基础上配合桃红四物汤及GFG中西医结合治疗，有效改善动脉循环及血供，同时调节创面相关细胞的增殖、凋亡，减轻炎症反应，以促使患者早期康复[3]。本研究旨在评估加味桃红四物汤联合GFG治疗的临床价值，现报道如下。

1.1 一般资料

选择河南省直第三人民医院收治的90例糖尿病足伴下肢慢性缺血患者为研究对象。纳入标准：①依据《下肢缺血性疾病诊断与治疗》[4]，患者均符合糖尿病足伴下肢慢性缺血的临床诊断标准；
②认知、精神正常，自愿参与研究；
③年龄55～75岁。④溃疡创面直径1～5 cm；
⑤病历资料真实且可靠。排除标准：①肝、肾功能严重器质性障碍；
②存在意识障碍、严重精神问题；
③近期（1个月）接受血管扩张剂、抗凝药物治疗；
④合并糖尿病急性并发症；
⑤中药过敏或不耐受。

所有患者依据随机数表法分为三组，每组各30例。A组 男22例，女8例；
年 龄55～75岁，平 均（65.58±3.33）岁；
病 程5～27年，平 均（16.28±3.22）年；
wagner分 级：0级12例，Ⅰ级18例。B组男20例，女10例；
年龄56～75岁，平 均（65.75±3.63）岁；
病 程4～29年，平 均（17.15±3.68）年；
wagner分 级：0级13例，Ⅰ级17例。C组 男23例，女7例；
年 龄55～73岁，平 均（65.39±3.47）岁；
病 程4～28年，平 均（16.68±4.11）年；
wagner分级：0级10例，Ⅰ级20例。三组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理机构审核批准（伦理审批号：2022-SZSYKY-003），且获取患者知情及同意。

1.2 方法

患者入院后完善相关检查，对其全身状态及局部创面情况进行评估，应用胰岛素，血糖1周 内 下 降 至 空 腹5.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖7.0～10.0 mmol/L。维持血压水平60～90/100～140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

A组：实行常规治疗，给予抗炎、改善下肢血流、营养神经、抗血小板聚集、调脂等措施。

B组：在常规治疗基础上应用GFG，采集患者静脉血20 ml，使用TCL-24MC离心制造机（长沙湘锐离心机有限公司）离心处理10 min后，试管内液分层，移除最上层。使用无菌组织镊去除GFG，实施压膜处理并取得GFG膜，置于无菌生理盐水中备用。用注射器植入患者创面，凝固后创面包裹凡士林纱布，72 h后拆除，固定无菌纱布，每两周1次，直至创面愈合。

C组：在常规治疗基础上合用GFG（GFG制备方法及使用方法均与A组一致）与加味桃红四物汤，中药方剂组成：黄芪10 g、当归10 g、桃仁10 g、红花8 g、熟地黄10 g、白芍8 g、川芎10 g、没药5 g、乳香5 g、地龙8 g、炙甘草5 g。以上药物加水煎煮后取汁，分早晚两次服用，每日1剂。三组患者均持续治疗8周。

1.3 观察指标及评价标准

治疗前、治疗8周后对以下指标进行评估。①创面细胞增殖相关基因的表达。采集患者溃疡创面肉芽组织刮片，置于-80℃环境下保存，应用免疫印迹试验（Western blot）检测各样本中β-连环蛋白（β-catenin）、细胞周期蛋白1（cyclin1）的表达，复合表达分数（CES）=强度×频率。②利用彩色多普勒超声（PHILIPS EPIQ-7C），探头频率6～10 MHz，对患者双侧上肢肱动脉收缩压最高值、双下肢胫后动脉收缩压最高值进行测量，得出结果后计算比值，计算患肢踝肱指数（ankle/brachial index，ABI），并检测足背动脉血管内径、足背血流速度。③炎症因子。保持患者空腹状态，采集静脉血，使用离心机，转速3000 r/min离心10 min，保留血清，采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。④测量并计算创面面积及深度。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2.1 三组治疗前后创面细胞增殖相关基因CES比较

治疗前，三组β-catenin、cyclin1表达CES比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；
治疗后，C组β-catenin、cyclin1表达CES明显高于A组、B组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 三组治疗前后创面细胞增殖相关基因CES比较（分，± s）

表1 三组治疗前后创面细胞增殖相关基因CES比较（分，± s）

注 与治疗前比较，*P ＜ 0.05；
与A组比较，aP ＜ 0.05；
与B组比较，bP ＜ 0.05；
β-catenin：β-连环蛋白；
cyclin1：细胞周期蛋白1

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2.2 三组治疗前后下肢动脉循环及血供比较

治疗前，三组ABI、足背血流速度比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；
治疗后，C组ABI、足背血流速度明显高于A组、B组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 三组治疗前后下肢动脉循环及血供比较（x ± s）

2.3 三组治疗前后炎症因子水平比较

治疗前，三组炎症因子水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；
治疗后，C组IL-6、CRP显著低于A组、B组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 三组治疗前后炎症因子水平比较（x ± s）

2.4 三组治疗前后创面面积及深度比较

治疗前，三组创面面积及深度比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；
治疗后，C组创面面积及深度明显低于A组、B组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表4。

表4 三组治疗前后创面面积及深度比较（x ± s）

糖尿病是一种常见、高发性、代谢性疾病，足部是其重要靶器官，长期血糖控制不良，容易引起足部问题。糖尿病足作为糖尿病典型并发症之一，具有高致残率、高病死率的特点，容易复发，治愈率低，对患者身心健康及生活质量造成严重影响[5]。糖尿病足患者中缺血性糖尿病足占绝大多数，患者往往存在下肢动脉硬化闭塞等情况，易发生干性或混合型坏疽，增加致残及病死风险，临床治疗难度大，且加重患者痛苦，因此临床需及时开展治疗。常规治疗措施无法取得理想的治疗效果，存在一定局限性，临床需不断探索新的糖尿病足伴下肢慢性缺血的治疗方法，以控制临床发生率及致残率[6]。

从中医学角度讲，糖尿病足可归属为“消渴”“坏疽”等范畴，属于本虚标实，病在于肾、脾，气阴亏虚为本，瘀血内阻为标实，消渴病久、阴虚化热、热耗营血、营血运行受阻，滞留为瘀，故临床治疗本病的关键在于益气养阴、活血通络[7]。桃红四物汤既往多用于妇科、骨伤科疾病中，随着应用范围的不断扩大，基于糖尿病足伴下肢慢性缺血的病机，辨证施治，进行虚补实泻，疏通经络，以增强糖尿病足的整体治疗效果，有效缓解足溃疡、创面，同时还能发挥降低炎症及氧化应激反应的作用[8]。近年来，血小板浓缩制品在皮肤溃疡创面修复和骨的修复等方面得到广泛应用[9]。本研究结果显示，治疗后患者β-catenin、cyclin1表达CES，足背血流速度，血清IL-6、CRP水平，创面面积及深度均得到显著改善，且C组改善程度较A组、B组更优，C组的ABI明显高于A组、B组。严邦胜等[10]的研究中，对糖尿病足溃疡患者应用黄芪汤加减联合自体富血小板凝胶治疗3个月后，足背动脉ABI为（1.04±0.09）、胫后动脉ABI为（1.09±0.08），均高于对照组的（0.96±0.08）和（0.98±0.15），与本研究结果一致。可见，联合应用加味桃红四物汤与GFG，对改善患者下肢动脉循环及血供，减轻炎症反应、促进创面愈合具有突出优势。分析原因如下：加味桃红四物汤方剂中，红花、桃红、川芎具有活血化瘀功效，瘀祛则血行；
当归、白芍可以补血活血，新血生则血脉充盈，濡养肌肉；
黄芪、熟地黄具有健脾补气作用；
地龙可以活血通络；
没药、乳香可通络止痛，以上药物联合应用发挥养阴益气、活血通络、托腐生肌等作用[11-12]。同时根据现代药理学，加味桃红四物汤具有改善血管内皮、抗血小板凝聚、调脂、抑制炎症反应、减少血管阻力、改善局部微循环等功效[13]。GFG是一种新型血小板浓缩制品，含有多种生长因子，多种生长因子可协同作用，具备重塑、提高合成代谢、促进增殖、促进血管生成等多种生物学功效，尤其是转化生长因子参与细胞增殖、软骨分化及形成的过程，应用于糖尿病足患者治疗中，可以有效增强胶原及细胞外基质的合成，促进组织修复；
同时其中纤连蛋白及亲黏连蛋白可以在损伤组织表面形成一层保护膜，避免组织进一步损伤[14-15]。本研究由于纳入样本总量较少，研究数据存在一定局限性，后期需进一步扩大样本容量，开展多中心深入研究。

综上所述，对糖尿病足伴下肢慢性缺血患者应用加味桃红四物汤联合GFG治疗，可增强临床疗效，促进患者症状显著改善，治疗效果理想。

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