早期胃癌内镜黏膜下剥离术非治愈性切除的危险因素和处置策略

方 东 石振旺

随着中国规范化界定胃癌高危人群和胃癌筛查流程共识意见的推出，以及人们对上消化道早期肿瘤重视程度的提高，近年来中国早期胃癌（EGC）的检出率呈逐渐升高趋势[1]。内镜黏膜下剥离术（ESD）是EGC的首选治疗方式，但有5.6%～26.5%符合手术适应证的患者可能发生非治愈性切除（NCR）。NCR是EGC患者ESD术后远期预后不良的危险因素之一，治愈性切除（CR）的EGC患者5年生存率可达90%，而7%～10%的NCR患者出现局灶性复发、淋巴结转移及远处转移，其中约30%的患者死于胃癌复发[2-4]。因此，ESD术后评估切除效果为NCR时需要及时开展补救治疗。目前可选择的后续补救策略包括胃切除和淋巴结清扫手术、内镜下干预及密切随访等。迄今为止，临床上尚未形成一致认可的处置共识，尤其在是否需要追加手术及手术时机选择等方面仍存在较多争议。本文就近年来关于EGC患者ESD术后发生NCR的危险因素和处置策略的研究进展作一综述，旨在为临床诊疗提供参考。

第6版日本《胃癌治疗指南》根据手术切除程度和淋巴结转移风险将ESD术后患者分为eCura A级、eCura B级和eCura C级，分别对应CR、相对CR和NCR[5]。eCura A级指在整块切除、完全切除的前提下，病灶符合以下特征：（1）无溃疡、分化型胃黏膜内癌；
（2）直径≤2 cm的无溃疡、未分化型胃黏膜内癌；
（3）直径≤3 cm的有溃疡、分化型胃黏膜内癌。eCure B级指在整块切除的前提下，病灶切缘阴性且无脉管侵犯，浸润深度为SM1，直径≤3 cm的分化型胃癌。不符合eCura A级、eCura B级者均归为eCura C级。eCura C级又可分为eCura C1级和eCura C2级，其中eCura C1级指非整块切除或切缘阳性的分化型胃癌，其余不符合eCura C1级的归为eCura C2级[5-6]。

2.1 内镜下特征

ESD术前需要通过内镜观察患者的病灶特征，并结合活体组织病理检查结果评估ESD的适应证，重点判断淋巴结转移风险和内镜下可切除性，内镜下大体形态、部位及大小与NCR关系密切。韩国一项大样本多中心回顾性研究表明，3 094例经ESD治疗的EGC患者中21.4%发生NCR，内镜下特征分析结果显示病灶直径≥2 cm、位于胃中上部及伴有溃疡是NCR的危险因素[7]。Hirasawa等[8]的研究表明，伴有溃疡的高位胃体、直径＞3 cm的病灶发生NCR的风险较高。随着肿瘤直径增大，ESD完全切除的难度增高，而位于贲门下、大弯侧等部位的肿瘤更容易受内镜反转操作、手术视野受限等影响，导致术前观察病灶及手术操作的难度增高，易于发生NCR。此外，对于内镜下呈ⅡC型、Ⅲ型及伴有溃疡的EGC病灶，黏膜肌层受累情况多发，容易继发淋巴结转移，这也是NCR的危险因素[9]。

2.2 病理检查结果

ESD术后需要对切除标本进行精确的组织病理学评估，评价切除效果及淋巴结转移风险。肿瘤切缘阳性、脉管侵犯是NCR的判定标准，也是NCR的独立危险因素，可以作为ESD术后追加手术治疗的可靠依据[10-11]。Ma等[12]对478例EGC患者行ESD或内镜黏膜下切除术（EMR），结果显示26.57%的患者发生NCR，胃黏膜下浸润和低分化型EGC是NCR的危险因素。Yang等[13]回顾性分析了追加外科手术的NCR患者资料，发现6.7%的NCR患者术后病理检查结果显示合并淋巴结转移；
该研究还表明，SM浸润深度不仅是NCR的影响因素，也可显著增高淋巴结转移风险。目前人们普遍较重视未分化型EGC，而对于混合型和分化型EGC存在一定争议。有学者认为，按照日本内镜切除标准，混合型EGC患者ESD术后淋巴结转移的发生率为3.3%，总体生存率和无进展生存率与分化型EGC患者无显著差异，因此混合型EGC不应被视为NCR的危险因素[14]；
而另有研究指出，无论肿瘤大小，混合型EGC都是NCR的独立危险因素[15]。

2.3 手术方式和操作技术

ESD属于Ⅳ类手术范畴，具有一定的技术准入门槛和规范化操作要求，术者的操作水平和手术方式的选择可能是NCR的影响因素。Toyokawa等[16]的研究表明，NCR与ESD操作水平存在显著相关性，由ESD操作例数＜50例的术者进行ESD，术后患者发生NCR的风险是具有50例以上操作经验者的1.63倍。缺乏ESD操作经验的术者可能选择杂交ESD（Hybrid ESD）方法，然而Hybrid ESD作为一项技术性因素也被认为是NCR的危险因素之一[17]。一项对比ESD与Hybrid ESD的荟萃分析结果显示，Hybrid ESD虽然具有操作简单、并发症风险较低的优势，但整块切除率明显降低，对患者的远期预后可能存在负面影响[18]。术前行多次、多块活体组织检查可继发组织增生、粘连和纤维化，不仅会增高ESD操作的难度，而且术后也可能会发生基底切缘阳性的NCR。

3.1 术前综合评估

ESD扩大适应证的NCR发生率显著高于绝对适应证，术前评估是预防NCR的基础。在临床上由于EGC病灶的术前评估存在偏差，包括浸润深度判断失真、术后病理结果升级等，部分术前判断为绝对适应证的病灶经术后病理检查结果证实为扩大适应证，而小部分扩大适应证的病灶可能不符合ESD指征而导致NCR，因此为了降低NCR发生率，应加强ESD术前综合评估。对于术前经CT影像学检查结果显示无胃周淋巴结转移的病灶，采用图像增强技术（IEE）及染色内镜检查协助明确病灶大小、分化程度、有无溃疡及浸润深度，同时配合超声内镜（EUS）检查，从而提高淋巴结转移和SM浸润的检出率。EUS判断Ⅱa、Ⅱb型无溃疡病灶浸润深度的准确率达84.7%，但是判断ⅡC、Ⅲ型及伴有溃疡病灶的准确率仅为71.2%[19-20]。

Ma等[12]在分析NCR危险因素的基础上，结合人口学特征，纳入年龄、性别、病理检查结果、浸润深度及溃疡等变量并进行赋值，建立术前NCR预测风险模型，采用风险列线图和ROC曲线验证该模型的应用价值，结果显示ROC曲线下面积（AUC）为0.881，这提示该模型具有良好的准确性，但其临床应用价值仍有待进一步验证。

3.2 追加胃切除和淋巴结清扫手术

手术是目前疗效最佳的NCR补救性治疗措施，手术方式为胃次全/全切除＋胃周淋巴结清扫手术。Nie等[21]的研究表明，手术干预组的5年总体生存率、无病生存率及疾病相关生存率均高于未接受手术组，这提示NCR后追加手术能使患者明显获益。但由于样本选择偏倚，能够完成手术的患者往往年龄较小且基础疾病合并率相对较低，这可能对生存率产生影响。Hatta等[22]开展了一项年龄分层性研究，结果显示外科手术无法提高老年组NCR患者的总体生存率和无瘤生存率，这提示盲目手术可能增加老年患者的疾病负担。

研究表明，NCR患者追加外科手术后有11.5%～14.0%存在局灶残留，约5%患者合并淋巴结转移[23]。判断NCR患者是否需要追加手术，除了从临床疗效角度考虑病灶残留、复发及淋巴结转移风险外，还需考虑患者情况（如基础疾病、一般状况等个体因素）能否耐受手术及个人意愿；
同时，也可以参考eCura分级和eCura评分系统评判预后风险来指导临床决策。eCura分级和eCura评分系统是不同的风险评估工具，目前普遍认为对于eCura C2级患者应积极创造条件采用手术治疗，而针对eCura C1级患者有更多的选择方案，包括再次内镜下干预和密切随访等。Hatta等[24]在2017年首次报道了eCura评分系统，该系统将淋巴结转移（3分）、直径＞3 cm（1分）、垂直切缘阳性（1分）、静脉侵袭（1分）及SM浸润深度＞500 μm（1分）这5项变量进行赋值计分，其中低危组（总分为0～1分）患者淋巴结转移率为2.5%，复发率为0.7%，无需额外治疗，高危组（总分为5～7分）患者则需要积极手术，但该研究未明确中危组（总分为2～4分）患者是否需要进行手术治疗。eCura评分系统需要分别对淋巴和静脉进行免疫组织化学染色，操作相对繁琐。Lee等[25]对eCura评分系统进行了改良，将淋巴结与静脉侵袭合并为脉管侵犯，只需要进行1次H-E染色，且仅将患者分为低危组和高危组，具有更强的实用性。

ESD术后1个月为追加手术的最佳时机。Cha等[26]根据追加手术的时机将NCR患者分为延迟手术组（＞29 d）和早期手术组（≤29 d）并进行长期随访，结果显示延迟手术组患者术中出血的发生率较低，且2组的局灶复发率和远处转移率差异无统计学意义。王萌等[27]指出，虽然延迟手术（＞29 d）和早期手术（≤29 d）的患者总体存活率和无病存活率无显著差异，但延迟手术的患者淋巴结转移风险较高，因此建议对于存在脉管癌栓危险因素的患者应适当缩短手术等待时间。

3.3 追加内镜下干预

追加内镜下干预是发生NCR后可选择的处置策略之一，包括再次ESD、氩离子凝固术（APC）和射频消融术等。除了无法耐受手术及个人意愿要求再次ESD的患者，术者需要严格把握再次内镜下干预的适应证。Kim等[28]对54例单纯切缘阳性（eCura C1级）的NCR患者追加内镜下干预，其中25例再次行ESD，29例采取APC治疗，将其与追加外科手术的患者（45例）进行长期随访对照研究，结果显示对于淋巴结转移风险较低的eCura C1级患者，追加内镜下干预是安全可靠的方法。Jeon等[29]的研究表明，当病灶切缘阳性是唯一的NCR影响因素时，选择内镜下干预的患者的总体疗效与追加外科手术的患者无显著差异，且无瘤生存期明显长于选择密切随访的患者，同时建议在首次ESD术后3个月内追加ESD，从而降低周围淋巴结侵犯和转移的风险。Choi等[30]指出，残留病灶直径＞12.5 mm和位于胃中上部是影响再次行内镜下治疗效果的相关因素，对于小范围复发和胃远端病灶患者，追加内镜下干预的效果与手术治疗效果相当。再次行ESD往往受黏膜缺损、纤维化等因素干扰，操作的难度相对较高，但与APC比较，ESD能够更好地清除病灶并降低复发风险，因此在追加内镜下干预时应首选ESD[31]。

3.4 密切随访

在某些特殊限定条件下，选择密切随访的患者与追加手术患者的总体预后无显著差异，单纯水平切缘（HM）阳性的eCura C1级患者可以采取密切监测随访。但是由于医学伦理问题，较难通过随机对照试验来评估密切随访与追加内镜下干预或手术治疗给患者带来的风险和收益差异。Sekiguchi等[32]对77例HM阳性的NCR患者进行长期随访观察，在长达5年的随访期间发现，局灶复发的累积发生率为11.9%，无远处转移患者，5年总体生存率为94.2%，ROC曲线分析显示切缘阳性者的病灶直径临界值为6 mm，直径＞6 mm的病灶具有更高的复发风险，可能需要追加内镜下干预或手术治疗。日本一项针对HM阳性的大样本、多中心研究结果显示，仅30%左右的eCura C1级患者早期（1个月内）选择积极干预，68%的患者选择密切随访，在中位随访期间（6个月），21%的患者出现局灶复发，因此建议将6个月作为eCura C1级患者的随访间隔[33]。另一项包含9 616例患者的多中心前瞻性研究结果显示，NCR的发生率为18.3%，单纯HM阳性者占NCR患者的7.7%，所有NCR患者中选择追加手术者占48.6%，选择密切随访者占51.4%，而在单纯HM阳性患者中选择密切随访者的占比高达81.6%[34]。

大多数临床医师对密切随访持谨慎的态度，但患者对于密切随访的接受程度较高，尤其是高龄、合并多种基础疾病及手术禁忌证的患者。为了分析年龄对NCR处置策略选择的影响，Esaki等[35]对患者进行年龄分层，结果显示年龄与追加手术率呈负相关，约70.0%的非老年（＜70岁） 患者选择手术治疗，而79.1%的超高年龄（＞80岁）患者选择密切随访，且在超高年龄组中选择手术者与密切随访者的总体生存率差异无统计学意义。

EGC患者行ESD术后发生NCR是值得探讨的话题。术前需全面评估病灶的内镜下特征和病理检查结果，结合eCura评分系统等辅助工具，评估淋巴结转移和复发风险，为患者制定合理的手术方案，以期降低NCR的发生率。NCR处置策略包括密切随访，再次ESD、APC等内镜下干预，以及追加胃切除和淋巴结清扫手术等，目前国内尚缺乏规范化意见和循证医学证据支持，包括追加手术的时机、随访对远期预后的影响及随访的方案等，可能成为近年来的研究热点，以期更好地指导临床决策。总之，对于NCR的术后管理需要兼顾患者的风险与收益，结合患者的自身状况和个人意愿，个体化选择后续处置策略。