结直肠腺瘤发病、恶变及术后复发影响因素的研究进展

胡 宏 靖大道

由于环境因素及饮食习惯的改变，结直肠癌（CRC）的发病率及病死率呈升高趋势。研究报道世界范围内CRC发病率为6.1%，居常见恶性肿瘤发病率第2位，仅次于肺癌；
CRC病死率为9.2%，居恶性肿瘤病死率第3位[1]。预防和早期诊断CRC是改善患者预后的关键。70%以上的CRC来源于结直肠腺瘤（CRA）[2]，因此了解CRA发生和发展、恶变及术后复发的影响因素，对CRA高危人群加以筛查并及时治疗CRA患者，对于预防CRC具有重要意义，本文就这方面的研究进展作一综述。

1.1 饮食、遗传、肥胖和抗生素的应用

流行病学调查显示饮食与CRA的发病密切相关。Jafari等[3]的研究表明，过量摄入酸性饮食会导致CRA的患病风险增高。另有研究发现，摄入含较多加工肉类、较少蔬菜和豆类的硫微生物饮食可能与CRA发生有关，这可能与含硫食物经肠道微生物代谢产生硫化氢这种致癌物质有关，也可能与过量食用肉类而导致摄入过多N-亚硝基化合物，使机体肠上皮中的脂质过氧化，进而导致一系列恶性变化有关[4-5]。Joh等[6]关于青春期女性的队列研究发现，青春期大量摄入单糖和含糖饮料会导致罹患CRA（尤其是直肠腺瘤）的风险增高，这可能与高糖饮食导致高胰岛素血症和胰岛素样生长因子1水平升高，并与刺激细胞增生有关；
但另一项研究结果显示成年期糖类摄入量与CRA发病无关[7]。

目前有关CRC家族史与CRA发病关系的研究不多。有研究发现，直系亲属患有CRC的人群的CRA发病率显著升高；
当直系亲属患CRC时的年龄＜60岁或患CRC的直系亲属＞1人时，CRA发病率会进一步升高[8-9]，这可以为筛选CRA的高危人群提供参考。

研究发现，体型偏胖的患者发生CRA的风险增高，每增加5 kg体质量，CRA的发病率升高7%[10-11]。计算机断层扫描发现，CRA患者的内脏和皮下脂肪组织面积增大[12]，但进一步的研究发现仅BMI与腺瘤发生风险相关，提示一般性肥胖（BMI≥25 kg/m2）可能会增高CRA的发生风险，而中心性肥胖则不会[13]。

研究发现，在成年早期至中期阶段（20～39岁和40～59岁），长期使用抗生素可能会导致CRA患病率升高[14]。抗生素暴露使乳杆菌、脱硫弧菌等有益菌的丰度降低，而厚壁菌门的丰度则显著增高；
此外，抗生素会抑制产生黏液的杯状细胞的发育[15]。抗生素介导的肠道微生态失调与肠上皮保护性黏液层变薄可能与CRA的患病风险增高有关。

1.2 其他疾病的影响

流行病学研究显示，一些疾病如胆囊疾病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、慢性丙型肝炎（CHC）等可能会增高CRA的发生风险。

胆囊息肉与CRA的发生存在一些共同的危险因素，在调整了性别、年龄、高血压、BMI、空腹血糖、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇（TC/HDL-C）比值和三酰甘油（TG）水平等因素后发现，胆囊息肉与CRA发病相关，尤其是当胆囊息肉直径＞5 mm时[16]。在男性受试者中，胆囊息肉和胆囊结石与CRA的发生呈正相关，而在女性受试者中则无明显关系；
这可能与男性患者有较高水平的胰岛素抵抗和继发性胆汁酸水平升高有关，而女性患者的雌激素则可以抑制胆汁酸合成[17]。

Chen等[18]的研究发现，NAFLD与CRA的发生显著相关。NAFLD是代谢综合征（MetS）在肝脏的表现，NAFLD患者血浆中炎性因子IL-6和TNF-α的水平明显升高，表明该病是一种慢性全身性低度炎性反应，上述炎性因子可促进细胞增生、血管生成，并可抑制细胞凋亡，这可能是NAFLD患者的CRA发生风险增高的原因。

Hong等[19]的研究发现，CHC患者发生CRA及CRC的风险均增高，这与丙型肝炎病毒蛋白直接感染结直肠黏膜或分泌致癌蛋白影响p53基因发挥作用有关，但其具体机制尚未阐明。

2.1 临床病理特征

CRC的形成多源自CRA。当CRA直径≥20 mm或存在重度异型增生时，机体罹患CRC的风险显著增高[20]。Alecu等[21]在2008年至2011年期间对1 368例CRA患者行结肠镜检查，结果显示结肠黏膜异型增生和恶变多出现在多发性CRA患者中。总之，CRA直径增大、数量增多及存在重度异型增生均提示CRA恶变风险增高。

2.2 组织病理学

不同病理类型的CRA的恶变风险不同。CRA的病理类型主要包括绒毛状腺瘤、绒毛管状腺瘤和管状腺瘤。绒毛状病变占比＞80%的CRA，归为绒毛状腺瘤；
绒毛状病变占比为20%～80%的CRA，归为绒毛管状腺瘤；
绒毛状病变占比＜20%的CRA，归为管状腺瘤。随着绒毛状病变占比的增高，KRAS基因突变频率升高，绒毛状病变占比较高的CRA易发生KRAS突变、MGMT丢失或p53过表达，因此绒毛状病变占比增高可能提示CRA的恶变风险增高[22]。

2.3 基因异常

有研究发现，部分早期CRA患者中已经存在一定程度的基因组不稳定；
在CRA直径＜1 cm的未进展CRA患者中发现APC基因功能丧失引起染色体畸变，这可能是导致CRA进展的早期因素；
但由于绝大多数CRA患者存在APC突变，并且仅有约5%的CRA患者进展为CRC，因此APC基因功能改变不是CRA患者染色体不稳定的唯一影响因素[23]。研究发现，在与CRC发病相关的18种单核苷酸多态性（SNP）中，有8种与CRA发病相关，表明SNP可能会提高CRA发病率，进而增高CRC的患病风险[24]。有4种CRC发病相关SNP的发生与患者终生累积CRA计数增加有关，终生累积CRA计数较多（≥10枚）的患者的CRC发生风险显著增高[25]。

3.1 临床病理特征

研究显示CRA的绒毛状特征、异型增生程度、切除的最大腺瘤的位置和大小，以及切除腺瘤的数量与CRA术后复发相关[26]。术后复发CRA患者中较大CRA（≥20 mm）、多发性CRA（≥3个）的患者比例明显高于未复发CRA患者（16.67%比8.25%，66.67%比34.98%）。术后复发CRA患者的管状腺瘤发生率也明显高于未复发CRA患者（21.97%比11.55%）[27]。Zhan等[28]对CRA患者的术后情况进行了随访，结果显示CRA在结肠中的位置也是术后复发的重要预测因素，右半结肠的CRA术后复发率较高。Lee等[29]的研究纳入了228例术后切缘阳性的CRA患者，结果显示位于近端结肠、直肠和直肠乙状结肠交界处的腺瘤的不完全切除风险较高，这可能是近端CRA复发率偏高的原因之一。

3.2 手术方式

目前CRA的手术方式主要有内镜下圈套切除术、内镜下黏膜切除术（EMR）、内镜黏膜下剥离术（ESD）。临床医生应根据CRA的大小、形态及病理特征，选择合适的手术方式。

研究发现，CRA术后复发在切除不完全或手术切缘阳性的患者中多见[30]。Murakami等[31]的研究分析了554例冷圈套息肉切除术（CSP）后的CRA患者，与543例无复发患者相比，11例复发患者的手术切缘组织病理阳性率更高（45.4%比3.7%）。在治疗直径＜1 cm的无蒂腺瘤时，EMR切除率与CSP相近，但EMR在治疗无蒂锯齿状腺瘤或增生性息肉时，其完全切除率较高[32]。

与CSP、EMR等手术方式相比，ESD的整体切除率、病理结果准确度较高，局部复发率较低[33]。研究显示ESD组的CRA整体切除率显著高于EMR组（92.9%比37.5%），且ESD组无1例患者复发，而EMR组有12例患者（21.4%）局部复发。然而，由于ESD组的穿孔率较EMR组高（10.7%比0%），故ESD的扩大适应证仍未确定[34]。不同手术方式的完全切除率和复发率存在差异，应综合考虑CRA患者的病变特点，根据适应证选择适合的手术方式。

此外，内镜手术的漏诊率也与CRA术后复发率呈正相关。直径较小且呈扁平状的腺瘤或肠道准备不足均易导致漏诊。近端结肠腺瘤的漏诊率较高，可能是因为此处腺瘤形态多为平坦凹陷形，并且肠壁有较大的褶皱，使病变较难被发现。无痛肠镜可以有效降低结肠病变的漏诊率。患者在麻醉状态下的依从性较好，肠道相对松弛，便于医生将内镜推送至回盲部，并可适当延长退镜时间，从而降低CRA的漏诊率[35]。

3.3 其他因素

年龄是CRA术后复发的独立危险因素。研究表明，70岁以上患者的CRA复发率远高于50岁以下患者（35%比19%），高龄患者的术后复发率明显升高[36]。肥胖也是CRA术后复发的危险因素。患者的BMI≥30 kg/m2时，腺瘤复发率升高约17%；
然而，进一步分析发现，在女性患者中，肥胖与CRA发病风险的相关性降低，肥胖女性体内雌激素升高而起的保护作用可能是其原因之一，性激素可能通过影响体脂分布或在结肠上皮中发挥生长调节剂的作用以降低CRA复发风险[37]，具体机制尚待进一步研究揭示。

高脂血症与CRA术后复发也存在一定关系。Liu等[27]的研究发现，与未复发患者相比，复发患者的TG水平显著升高，HDL-C和载脂蛋白A1水平降低，TG可作为CRA术后复发的预测因素。高TG血症可能与高胰岛素血症和胰岛素抵抗有关，也可能诱导炎性细胞因子的释放，并减少抗炎细胞因子（如IL-10）的释放，从而创造有利于肿瘤发生的细胞环境。

MetS与CRA的发生、发展及术后复发均存在一定关系[38]，而采用防治高血压膳食（DASH）及控制每日钠摄入量＜2.3 g可以降低CRA的发病风险[39]。

目前已有许多药物被认为是CRA的化学预防剂，如阿司匹林等非甾体抗炎药（NSAID）、环氧合酶-2（COX-2）抑制剂、维生素D、钙、叶酸、二甲双胍，以及小檗碱可预防CRA术后复发[40]。但由于与化学预防CRA相关的研究报道较少，且药物可能会导致一定的不良反应，目前尚未将其作为预防CRA方法的循证医学证据。

内镜检查是早期筛查并治疗CRA的主要方法，进展期CRA患者中，术后行结肠镜随访的患者的CRC发病率远低于无结肠镜随访的患者，但腺瘤切除后罹患CRC的风险仍较高[41]。较高的腺瘤检出率（ADR）和规律的结肠镜筛查对CRA的预防和治疗十分重要[42]。近年来人工智能技术发展迅猛，计算机辅助检测系统利用基于人工智能技术的医疗设备处理内镜图像，可显著提高ADR[43]。

CRA的发病已被证明与饮食、遗传、肥胖、抗生素的应用及肝胆疾病等多种因素有关，特定的临床病理特征、组织病理学和基因异常等是CRA恶变的影响因素，特定的临床病理特征、内镜下手术方式、年龄、肥胖和高脂血症与CRA复发有一定的关系。鉴于目前治疗水平下CRC的预后较差，CRC的防治重心在于预防和筛查CRA。部分化学药物如小檗碱被证明能够预防CRA术后复发，但定期行结肠镜检查和规律随访仍十分必要。《中国结直肠肿瘤综合预防共识意见（2021年，上海）》[44]建议CRA患者在内镜治疗后3年内进行结肠镜检查；
对于有3～10个腺瘤、腺瘤直径≥10 mm或高级别上皮内瘤变的患者，应将结肠镜检查的间隔时间缩短为1～2年。未来需要进一步探讨CRA发病的相关影响因素，并做好疾病的一级预防。