血清胃蛋白酶原及其比值、胃泌素-17与慢性萎缩性胃炎的相关性研究

王玥 王文君 吕述静 曲巧燕

慢性萎缩性胃炎(CAG)在人群中的患病率较高，临床上主要以腹痛、腹胀、腹部不适等为主要表现，由于早期临床症状不典型，易出现漏诊及误诊，有时疗效也不佳[1]。既往研究显示，CAG伴肠上皮化生、进行性腺体丢失的癌前病变、异型增生与胃癌的发生发展有一定相关[2-3]。CAG作为一种常见的癌前病变，其对预测和筛选胃癌高危人群尤为重要，因此CAG的早期诊断及治疗对控制其发展意义重大。胃镜检查依从性差、普及率低，临床难以将其用于大规模CAG筛查。而胃黏膜分泌的一些特殊分子[如血清胃蛋白酶原(PG)Ⅰ、PGⅡ、和胃泌素-17(G-17)]的水平变化则可作为CAG筛查的候选标记。本研究旨在评估血清PGⅠ、PGⅡ和G-17水平及PGR对确定和筛查CAG的临床适用性。

1.对象：选取2019年10月～2020年10月于本院以腹痛、腹胀和腹部不适等为主要症状就诊的受试者279例，其中男148例，女131例，年龄33～88岁，平均年龄(58.1±11.0)岁。根据胃黏膜组织病理活检结果，将全部受试者分为CAG组(130例，轻中度CAG伴或不伴肠化生)和对照组(149例，正常或轻中度非萎缩性胃炎黏膜)。CAG组患者均符合《中国慢性胃炎共识意见》[4]中关于CAG的临床诊断标准且经胃镜和胃黏膜组织病理活检确诊；
对照组受试者胃镜和胃黏膜组织病理活检结果均正常或为轻中度非萎缩性胃炎。排除标准：(1)有胃镜检查禁忌证,如严重的心脑血管疾病；
(2)近30天内使用过抗生素、抑酸制剂和胃黏膜保护剂；
(3)合并其他系统、器官肿瘤；
(4)肝肾功能不全。本研究经我院伦理委员会审核批准，所有受试者均签署知情同意书。

2.方法：收集全部受试者的一般资料，包括性别及年龄。采集全部受试者晨起空腹静脉血，以化学发光法(CLIA)定量检测胃血清标志物(PGⅠ、PGⅡ和G-17)水平，并计算PGⅠ/PGⅡ(PGR)。收集所有受试者胃镜检查及胃黏膜组织病理活检结果。

1．两组受试者一般资料比较：130例CAG组患者中男72例,女58例,平均年龄(54.29±5.48)岁；
149例对照组受试者中男76例,女73例,平均年龄(53.71±5.01)岁。两组受试者年龄及性别比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.两组受试者胃血清标志物水平及PGR比较:CAG组受试者PGⅠ、PGR及G-17水平均低于对照组，PGⅡ水平高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组受试者胃血清标志物水平及PGR比较

3.胃血清标志物对诊断CAG的预测价值:ROC曲线结果显示，PGⅠ、PGⅡ、PGR及G-17单独诊断CAG的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.645、0.594、0.663及0.565(P均<0.05)。见表2、图1。

表2 胃血清标志物对诊断CAG的预测价值

图1 PGⅠ、PGⅡ、PGR及G-17诊断CAG的ROC曲线

PG是胃蛋白酶的无活性前体，由人体胃黏膜腺体细胞分泌，根据其生化和免疫学特性不同分为PGⅠ和PGⅡ。PGⅠ主要由胃底腺的颈黏液细胞和主细胞分泌，PGⅡ除由颈黏液细胞和主细胞分泌外，还来源于十二指肠近端及幽门腺[5]。当胃底腺萎缩时，主细胞数量减少，血清PGⅠ水平降低。萎缩性胃炎伴肠化生时，胃窦腺向胃体或胃底腺延伸，转为假幽门腺化生，血清PGⅡ水平可能升高。血清PGⅠ水平和PGR降低表明胃黏膜萎缩从幽门到胃体和胃底的进展[6]。从胃炎进展为萎缩性胃炎、高级别上皮内瘤变和进展期胃癌，此过程与胃黏膜腺体进行性萎缩、主细胞数量减少及分泌功能受损有关。这种萎缩伴腺体化生可导致PGⅠ水平下降，PGⅡ水平升高，PGR降低。因此，检测PG水平，特别是PGⅠ和PGR，对萎缩性胃炎的诊断具有重要价值[7]。本研究结果显示，CAG组PGⅠ水平、PGR均低于对照组，与台州市立医院研究结果一致[8]。Nasrollahzadeh等[9]的研究显示，PGⅠ用于筛查CAG的最佳截断值为56 mg/L时，敏感度为61.9%，特异度为94.8%；
PGR最佳截断值为5时，敏感度为75.0%，特异度为91.0%。另一项研究表明，PG在CAG的筛查中准确度高，敏感度和特异度分别为67%、47%[10]。Nejadi等[11]研究中筛查CAG的PGⅠ、PGR最佳截断值分别为80 ng/ml、10时,对应的敏感度分别为82.9%、91.4%，特异度分别为72.6%、38.0%。本研究中CAG患者的PGⅠ水平和PGR显著降低，ROC曲线分析结果显示，PGⅠ和PGR诊断CAG的最佳截断值为76.82 μg/l和4.713时，敏感度和特异度均较高，说明PG检测可作为CAG的无创性诊断方法之一。本研究中PGⅠ和PGR的最佳截断值低于Nejadi等[11]的研究结果，可能与饮食、环境和疾病流行病学存在差异有关。

胃泌素随着食物的摄入而合成和分泌，并以多种分子形式存在。具有生物活性的胃泌素包括前胃泌素、甘氨酸、G-17或G-34(Ggly)和酰胺化G-17或酰胺化G-34[12]。一项研究显示，在慢性多灶萎缩性胃炎中，胃黏膜轻度萎缩时血清胃泌素水平无明显变化，中、重度萎缩时，血清胃泌素水平降低[13]。另有研究显示幽门螺杆菌慢性长期感染、既往感染和急性短期感染患者的G-17水平降低[14]。胃泌素是胃窦G细胞分泌的，其水平主要受G细胞数量和功能的影响，以及胃酸的负反馈调节。当病变以胃窦为主的萎缩性胃炎中，血清G-17水平随G细胞数量减少而下降,当黏膜萎缩病变局限于胃体时，壁细胞数量减少，胃内酸度低促使G-17水平呈负反馈性增高，当多灶萎缩性胃炎或全胃炎时，胃黏膜多部位分泌能力减低，血清G-17水平降低[15]。在本研究中与对照组相比CAG组患者G-17水平显著降低，说明CAG组患者胃黏膜萎缩多发生于胃窦部。本研究中G-17诊断CAG的AUC为0.565，敏感度为74.4%，表明G-17对诊断CAG具有一定预测价值。因此结合G-17及PG水平可更好的反映CAG患者胃黏膜的萎缩程度并大致推断其萎缩部位。

CAG是胃癌前病变之一，其诊断需内镜检查与病理检查相结合，通过本研究进一步验证血清PG和G-17水平与CAG有关，因此通过对血清PG、G-17的检测，可更好的对CAG进行早期诊断及风险分层。在本研究中未具体对萎缩程度进行分级，受试者中的萎缩部位及萎缩程度可能存在较大差异，且存在幽门螺杆菌感染影响，因此血清学检查可能会存在一定影响及误差，这些均为本研究的主要局限性，应在未来的研究中加以解决，且需进行多中心研究进一步探讨诊断CAG的血清PGⅠ、PGⅡ和G-17的最佳阈值。