非重症感染患儿万古霉素初始稳态谷浓度分布及其影响因素分析

吕 萌，张胜男，周宇雪，马姝丽

万古霉素属于一种糖肽类抗菌药物，通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用，是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)的一线治疗药物[1]。近年来，随着万古霉素药动学和药效学研究的深入[2-3]，指南推荐在成人患者中其稳态谷浓度为10～20 mg/L，可以有效防止细菌耐药和肾毒性的发生[4-6]。此外，万古霉素药动学、药效学参数通常外推至儿童患者中。然而多篇研究表明，儿童患者按照说明书或者指南推荐的万古霉素给药剂量[40～60 mg/(kg·d)]给药时，其稳态谷浓度较难达到10～20 mg/L[7-11]。但是需要注意的是，儿童患者万古霉素稳态谷浓度10～20 mg/L的范围一直存在争议。2020年美国卫生系统药师协会发表的新版万古霉素TDM指南已经不再推荐监测万古霉素谷浓度(目标范围15～20 mg/L)，而是推荐用AUC0-24h/MIC(24 h药时曲线下面积/最小抑菌浓度)指导临床用药，同时指出在儿童患者中万古霉素谷浓度为7～10 mg/L，即可满足AUC0-24h/MIC≥400[12]。同时，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会发起修订了万古霉素治疗药物监测指南，指南推荐了万古霉素谷浓度(成人目标范围10～15 mg/L、儿童目标为5～15 mg/L)及AUC0-24h/MIC≥400 2个监测指标[13]。因此，随着最新指南的发布，有必要了解儿童患者万古霉素治疗药物监测的现状。

此外，儿童重症患者血流动力学通常是不稳定的，导致万古霉素的药代动力学发生较大的变化。目前，针对重症感染儿童患者万古霉素使用的研究较多，其清除率和表观分布容积往往会呈现增大的趋势[14]，而针对非重症感染儿童患者万古霉素研究较少。因此，本研究旨在回顾性探索在万古霉素治疗药物监测指南更新后，非入住重症监护室的儿童患者的万古霉素稳态谷浓度的分布情况，并探讨其影响因素，以期为非重症感染儿童患者临床安全合理使用万古霉素提供依据。

1.1 研究对象 以2020年1月至2021年6月郑州大学附属儿童医院接受万古霉素治疗并进行血药浓度监测的住院患儿为研究对象。纳入标准：①年龄为1个月～16岁；
②接受万古霉素静脉用药治疗≥3 d；
③至少有1个万古霉素血药浓度数据；
④在入院时已签署知情同意书。剔除标准：①入院时已经有万古霉素治疗史或不详的；
②万古霉素血药浓度不是稳态谷浓度或时间不详者；
③重症监护室患儿；
④治疗前已经存在肾功能损伤的儿童患者；
⑤数据不全者。

1.2 数据收集 收集患儿的年龄、性别、体重、临床适应证(呼吸系统感染、中枢神经系统感染、皮肤和软组织感染、感染性心内膜炎以及其他感染)等临床数据，万古霉素的给药剂量、给药频次、治疗时间、万古霉素治疗药物监测时间、剂量调整以及联合用药(广谱β内酰胺类、氨基糖苷类、两性霉素B、复方磺胺甲噁唑、阿昔洛韦、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂、非甾体类解热镇痛药)，血清肌酐值、碱性磷酸酶、尿素氮、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶等实验室数据。

1.3 万古霉素血药浓度测定 万古霉素血药浓度测定通过西门子公司Viva-E检测仪(酶免疫放大法)，定量范围为2～50 mg/L。万古霉素初始Css,min定义为开始应用万古霉素后、未调整剂量前的首次监测得到的稳态谷浓度，监测采样时间为应用万古霉素48 h后、并在下一次给药前30 min内。

2.1 入选儿童患者的基本资料 2020年1月至2021年6月我院静脉使用万古霉素进行治疗的儿童患者共452例，根据入排标准，最终纳入83例患者及其对应的102个万古霉素稳态谷浓度数据。83例患者中男48例(57.8%)，女35例(42.2%)，年龄(4.1±3.7)岁，体重(17.1±10.0) kg。32例(38.6%)患儿感染肺炎，其次为中枢神经系统感染(24例，28.9%)、骨关节感染(12例，14.5%)及皮肤和软组织感染(7例，8.4%)。

根据万古霉素的初始稳态谷浓度分为<5 mg/L、5～10 mg/L、10～15 mg/L三组。三组患儿性别、年龄、体重及万古霉素用药指征等，具体见表1。

2.2 万古霉素剂量及稳态谷浓度情况 纳入病例的万古霉素给药日剂量范围为24～60 mg/(kg·d)，其中71例(85.5%)患儿采用40 mg/(kg·d)、q6h给药。<5 mg/L、5～10 mg/L、10～15 mg/L三组患儿万古霉素治疗时间[中位数(P25,P75)]分别为13 d (10，19)、15 d (10，25)、16 d (7，19)，差异无统计学意义(P>0.05)。

83例患儿的初始万古霉素稳态谷浓度为(5.7±3.1)mg/L，36例(43.4%)患儿初始稳态谷浓度<5 mg/L，40例(48.2%)在5～10 mg/L范围内，仅有7例(8.4%)患儿初始万古霉素稳态谷浓度为10～15 mg/L，没有出现万古霉素稳态谷浓度≥15 mg/L的病例。由于我院为临床医师提供的万古霉素谷浓度范围仍为10～20 mg/L，因此部分患儿进行剂量调整。为了达到指南推荐的稳态谷浓度范围(10～20 mg/L)，<5 mg/L、5～10 mg/L组分别有12例及7例进行剂量调整并复测万古霉素稳态谷浓度。调整剂量后，两组患儿万古霉素稳态谷浓度显著升高(P<0.05)。具体见表2。

2.3 万古霉素初始稳态谷浓度影响因素分析 采用单因素线性回归分析依次考察性别、年龄、体重、临床适应证、用药时间、初始万古霉素日剂量、万古霉素Css,min的测定时间、丙氨酸氨基转移酶、血清肌酐值与万古霉素Css,min的相关性，结果显示,初始万古霉素日剂量、万古霉素Css,min的测定时间、血清肌酐值与万古霉素Css,min之间有潜在相关性(P<0.25)，将其纳入多因素线性回归分析，探讨其对万古霉素Css,min的影响。多因素线性回归分析结果显示，初始万古霉素日剂量、血清肌酐值对万古霉素Css,min有影响(表3)。

表1 根据万古霉素初始Css,min分层的儿童患者基本信息

表2 剂量调整的患儿资料

表3 万古霉素初始Css,min的多因素线性回归分析结果

本研究回顾性纳入了83例接受万古霉素治疗的患儿及相对应的102个万古霉素Css,min。结果表明，按照推荐的40～60 mg/(kg·d)的给药剂量，在非重症感染患儿中较难达到5～15 mg/L。Geerlof等[8]回顾性纳入分析了102例2个月～17岁的患儿及其对应的159个万古霉素Css,min，结果表明，46例(28.9%)患儿Css,min在10～20 mg/L范围内，且用药日剂量与谷浓度存在相关性。为了使万古霉素Css,min>10 mg/L，需要的日剂量为59～69 mg/(kg·d)。一项纳入115例新生儿及重症患儿共126个谷浓度的回顾性研究结果，发现仅38(30%)例患儿的初始Css,min达到了10～20 mg/L[16]。为使万古霉素Css,min达到10～20 mg/L，新生儿重症患者需要的最小日剂量为30 mg/(kg·d)，儿童重症患者最小日剂量为50 mg/(kg·d)。在1个月～18岁的儿童患者中，按照15 mg/(kg·d)、q6h的给药方式，可以使50%患儿的初始稳态血药浓度达到10～20 mg/L[9]。本研究中，仅有7例(8.4%)患儿万古霉素Css,min为10～15 mg/L，45例(54.2)患儿Css,min达到5～15 mg/L，可能与大多数万古霉素初始给药剂量(占比85.5%)为10 mg/(kg·d)、q6h有关。

通过多因素线性回归分析发现，初始万古霉素日剂量、血清肌酐值对万古霉素Css,min有影响，这与张晓光等[17]的研究一致，可能与万古霉素主要经肾以原型消除有关，符合万古霉素在儿童体内的药代动力学特点[18]。当剂量从40 mg/(kg·d)调整到60 mg/(kg·d)，可以显著提高谷浓度，这与Miloslavsky等[19]的研究较为一致。这也提示我们，为了较快达到5～15 mg/L的稳态谷浓度范围，需要进一步提高初始给药剂量。

在分析万古霉素临床疗效时，除Css,min外，必要时需要对万古霉素AUC0-24h/MIC进行计算。因此，我国最新的指南根据临床证据及专家经验强烈推荐儿童患者万古霉Css,min维持在5～15 mg/L，具体应根据感染部位、感染严重程度、病原体及MIC等情况评估特定患者适宜的谷浓度[13]。因此，在临床实践中，医生和药师要兼顾AUC0-24h、MIC和初始Css,min指标及临床感染情况，进行综合判断，制定个体化给药方案。

综上所述，本研究结果证实了非重症感染儿童患者体内的万古霉素Css,min的真实分布情况，按照说明书或者指南推荐的40～60 mg/(kg·d)的给药剂量较难达到5～15 mg/L的谷浓度范围，初始万古霉素日剂量、血清肌酐值影响万古霉素Css,min，临床应根据肾功能、临床疗效等综合因素进行剂量调整。