外周血嗜酸性粒细胞与慢性阻塞性肺疾病急性发作风险的关系

梁伟智，宋跃飞，李国辉，于海建，温秀珍

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），简称慢阻肺，具有高患病率、高病死率、高致残率的特点，在全球范围内造成巨大的经济负担。其特征临床症状为咳嗽、咳痰和进行性加重的活动后气促［1］。据统计，每年慢阻肺病人存在0.5～3.5 次急性加重［2］，而慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是导致病人肺功能急剧下降及死亡的一个重要危险因素。慢性阻塞性肺疾病全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）是指导慢阻肺诊断、治疗、管理的临床指南，在GOLD2019提出：吸入用糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）治疗外周血嗜酸性粒细胞＞125 个/微升的病人可能带来临床获益，特别对于外周血嗜酸性粒细胞＞300 个/微升的病人［3］。目前，外周血嗜酸性粒细胞在预测病人未来急性加重风险的作用以及预测风险的临界值尚存在争议［4-5］。本研究回顾性分析外周血嗜酸性粒细胞与COPD病人未来急性加重风险的关系。

1.1 一般资料选择2015 年1 月至2019 年1 月在广州市花都区人民医院各科就诊的COPD 病人共499 例。本研究为回顾性研究，对病人资料严格保密，并且通过花都区人民医院医学伦理委员会批准（审批号2020009），病人或近亲属对研究方案签署知情同意书。

1.1.1 纳入标准 符合GOLD2019指南诊断标准的病人［3］，期间在该医院定期复诊≥1年，电子及门诊电子病历、肺功能检查、实验室检验结果保存完整。

1.1.2 排除标准 ①有合并哮喘诊断病人；
②患有影响外周血嗜酸性粒细胞的血液系统疾病、寄生虫等疾病；
③先天性或后天性获得性免疫缺陷病人；
④不能定期随访以及临床资料有缺失病人。

1.2 方法分组：按照病人就诊时处于AECOPD（因气促急性加重导致病人住院或在急诊治疗＞24 h）为急性加重组，而COPD病人，因其他疾病，如消化道疾病、心血管等疾病原因住院时，此类病人为对照组。在急性加重组病人出院后随访1年，在1年内统计病人出现急性加重频率，根据AECOPD发生频率为0次或≥1次再对急性加重组进一步分为非频发组和频发组，并追踪两组病人出院后发生首次发生急性加重时间，收集其嗜酸性粒细胞计数以及比例。

1.3 资料收集收集病人住院期间的临床资料：年龄、性别、体质量指数（BMI）、是否规律使用吸入用糖皮质激素治疗（ICS）、静脉血嗜酸性粒细胞绝对值计数及比例、肺功能结果中的第一秒用力呼气容积占预计值比值（FEV1%预计值）（频发组及非频发组需收集病人急性事件后首次急性加重时静脉血嗜酸性粒细胞绝对值计数及比例）。

1.4 统计学方法使用SPSS 19.0 分析数据。不服从正态分布的计量资料以中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以频数及构成比表示，组间比较采用χ2检验。采用二元多因素logistic 回归分析病人急性加重危险因素。均采用双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.1 病人基本资料499 例病人中，男性有405 例（81.16%），女性94 例（19.84%），年龄76（69.00，82.00）岁，对照组192 例，急性加重组病人有307 例（61.52%），此307 例病人中，有186 例（60.59%）病人在急性事件发生后1 年内出现≥1 次的急性加重。

2.2 对照组与急性加重组对比两组病人在性别、年龄、外周血嗜酸性细胞计数、嗜酸性细胞计数≥200 个/微升、嗜酸性细胞计数≥300 个/微升和嗜酸粒细胞比例、嗜酸粒细胞比例≥2%、嗜酸粒细胞比例≥4%间的分布差异无统计学意义（均P＞0.05），且两组病人使用吸入用糖皮质激素（ICS）治疗的比例也差异无统计学意义（P＞0.05）；
而急性加重组病人其FEV1%预计值明显低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 慢性阻塞性肺疾病急性加重组与对照组临床资料对比

2.3 频发组与非频发组临床资料比较结果频发组病人FEV1%预计值显著低于对照组（P＜0.05）；
频发组年龄高于非频发组［77（71.75，82.00）岁比75（68.50，81.00）岁，P＜0.05］；
两组病人在外周血嗜酸性细胞计数、嗜酸性细胞计数≥200 个/微升、嗜酸性细胞计数≥300 个/微升和嗜酸粒细胞比例、嗜酸粒细胞比例≥2%、嗜酸粒细胞比例≥4%间的分布差异无统计学意义（均P＞0.05），且两组病人使用吸入用糖皮质激素（ICS）治疗的比例也差异无统计学意义（P＞0.05）；
两组病人出院后再次出现的首次急性加重时，其外周血嗜酸性细胞计数、嗜酸性细胞计数≥200个/微升、嗜酸性细胞计数≥300个/微升和嗜酸粒细胞比例、嗜酸粒细胞比例≥2%、嗜酸粒细胞比例≥4%间的分布差异无统计学意义（均P＞0.05），见表2，表3。

表2 慢性阻塞性肺疾病急性加重组307例临床资料比较

表3 慢性阻塞性肺疾病急性加重组307例出院后首次急性加重时嗜酸性粒细胞对比

2.4 病人急性加重风险的危险因素分析单因素分析中差异有统计学意义的纳入多因素logistic 回归方程，提示病人的FEV1%预计值为病人的保护因素（P＜0.05）。见表4。

表4 慢性阻塞性肺疾病急性加重风险危险因素的多因素logistic回归分析

COPD 在全球均有高发病率，其急性加重事件不仅是病人肺功能急剧下降危险因素，而且是导致COPD 病人死亡的主要危险因素。我国的流行病学发现，目前我国成年人中，COPD 患病率达到8.6%［6］，其造成的经济负担不可忽视。因此寻找一个能预测COPD 病人未来急性加重风险的指标对减少病人未来急性加重风险、降低病人病死率、减轻医疗经济负担有积极作用。

目前，嗜酸性粒细胞与COPD 病人的急性加重风险仍存在极大的争议。有研究表示，外周静脉血嗜酸性粒细胞比例≥2%，是一个能预测COPD 病人未来急性加重风险的临界值指标［7-9］；
研究表明［10-11］，病人外周静脉血嗜酸性粒细胞及痰嗜酸性粒细胞升高与病人未来急性加重风险相关，且此类病人对于吸入用糖皮质激素有更好的反应，获得更好的治疗效果。GOLD2019 指南也提出，对于病人外周血嗜酸性粒细胞绝对值计数＞125 个/微升，给予病人吸入用糖皮质激素治疗可能带来获益，而嗜酸性粒细胞绝对值计数＞300 个/微升能带来显著获益可能［3］。Couillard S 等［12］也表明，外周血嗜酸性粒细胞≥2%或绝对值计数≥200 个/微升时，病人在未来1 年内急性加重风险显著升高。Watz［13］等也发现，在外周血嗜酸性粒细胞≥2%的COPD 病人中，停止使用吸入用糖皮质激素的病人比持续使用吸入用糖皮质激素治疗病人的未来急性加重次数增加。

不过，有研究表明，外周血嗜酸性粒细胞与慢阻肺病人未来急性加重风险无明显相关［12-17］。Adir等［18］发现，COPD 病人的嗜酸性粒细胞计数以及比例与病人未来急性加重事件无相关。Hastie等［19］提出，单独使用外周血嗜酸性粒细胞或痰嗜酸性粒细胞均不是预测COPD 严重程度、未来急性加重的可靠指标。而Kerkhof等［20］研究证实，嗜酸性粒细胞升高仅能在既往吸烟的COPD 病人中预测急性加重风险。在本研究中，无论对照组病人与急性加重组病人、频发组与非频发组病人在外周血嗜酸性粒细胞绝对值计数及比例均差异无统计学意义；
而且我们还发现，使用吸入用糖皮质激素治疗并不能减轻病人未来急性加重风险。急性加重组病人与对照组病人相比，急性加重组FEV1%预计值比对照组显著降低；
而频发组的FEV1%预计值亦比非频发组的显著降低，且多因素logistic 回归分析提示病人FEV1%预计值为病人保护因素。这说明急性加重组和频发组病人的肺功能分别比对照组和非频发组的病人差，提示病人的基础肺功能严重程度与COPD 未来急性加重风险相关，病人肺功能好，未来急性加重风险相对较少。

综上所述，外周血嗜酸性粒细胞无论在绝对值或比例均不能预测COPD 病人未来急性加重的风险，且吸入用糖皮质激素治疗亦不能降低病人未来急性加重风险；
病人基础肺功能与COPD 未来急性加重风险相关，改善病人肺功能，延缓病人肺功能下降可能与减少病人未来急性加重风险相关。