尼可地尔联合左卡尼汀对缺血性心力衰竭患者心室重构、心肌纤维化及血管新生影响

王文娟，闫彩影，王晶，韩立，刘琳琳，隋世华

衡水市第二人民医院1.药学部；
2.心血管内科，河北 衡水 053000

缺血性心力衰竭（ischemic heart failure，IHF）是指由于冠状动脉疾病病理状态下心肌长期缺血，心肌纤维化，损伤心脏收缩和（或）舒张功能，进而引起心力衰竭的一系列临床表现［1］。IHF 病理改变主要为心室重构，其特征主要为心室扩大和左心室功能减退，并涉及心肌纤维化、心肌细胞肥大、血管再生以及炎症反应等多个方面，其中，心肌纤维化作为IHF 的重要病理过程，是导致心功能异常的关键原因，也是评估疗效及预后的重要指标［2］。此外，心肌血管新生是心肌缺血后对心肌损伤修复的重要补偿机制，有益于缺血心肌再灌注，对于缓解心室重构、改善IHF 症状有重要意义［3］。目前，药物治疗是干预IHF 的主要手段，包括抗血小板聚集药物、利尿剂、强心剂等，但疗效常常难以达到预期［4］。尼可地尔能够扩张冠脉、增加冠脉血流、改善心肌缺血，适用于心力衰竭和心绞痛的治疗［5］。左卡尼汀是人体心肌能量代谢的关键物质，用于冠心病治疗可起到保护缺血心肌的作用，能够改善心肌缺血症状［6］。本研究旨在观察尼可地尔联合左卡尼汀对IHF 患者心室重构、心肌纤维化的效果，及其对心肌血管新生的影响，并分析其可能的作用机制。现报道如下。

1.1 一般资料 选取自2019 年5 月至2021 年5 月于衡水市第二人民医院接受治疗的90 例IHF 患者为研究对象，采用随机数字表法分为A 组（n=45）与B 组（n=45）。纳入标准：（1）参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中相关标准确诊为IHF［7］；
（2）美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级为Ⅱ～ Ⅳ级；
（3）年龄40～80 岁；
（4）近3 个月内未进行抗心力衰竭治疗。排除标准：（1）处于心力衰竭急性加重期；
（2）有充血性心力衰竭、室性心律失常、风湿性心脏病等心脏疾病；
（3）严重肝肾功能障碍；
（4）经皮冠状动脉介入治 疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术 后并发症者；
（5）伴有恶性肿瘤者；
（6）合并慢性感染疾病；
（7）伴严重精神疾病者；
（8）过敏体质。两组患者性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。本研究通过医院伦理委员会审批，患者或家属签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较（）

表1 两组一般资料比较（）

注：1 mmHg=0.133 kPa

1.2 治疗方法 两组患者均给予控制血糖、降压、抗血小板聚集、利尿、β 受体阻断剂、强心及控制饮食（低盐低脂）等常规治疗措施。A 组予以尼可地尔（Nipro Pharma Corporation Kagamiishi Plant，批准文号：H20160540）治疗，每次5 mg，每日3 次。B 组在A 组治疗基础上给予左卡尼汀注射液（Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche，批准文号：H20080513）2 g+生理盐水200 ml 静脉滴注，每日1 次，以10 d 为1 个疗程，每月进行1 个疗程。两组患者均连续治疗3 个月。

1.3 临床疗效评估 评估两组患者治疗3 个月后临床疗效。显效，心功能分级提高≥2 级，症状明显改善；
有效，心功能分级提高1 级，临床症状有所缓解；
无效，心功能分级改善不足1 级，甚至出现恶化。

1.4 观察指标

1.4.1 左心室重塑指标 记录并比较两组患者治疗前、治疗后的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、左室收缩内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左室质量指 数（left ventricular mass index，LVMI）及N末端B 型脑钠 肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，超声相关指标采用彩色多普勒超声仪（美国philips 公司EPIQ7C 型）进行测定。

1.4.2 症状评分及运动耐量评价 采用明尼苏达心力衰竭生活质量调查表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）评价患者治疗前、治疗后生活质量，采用6 min 步行试验（6-minute walk test，6MWT）评定患者治疗前、治疗后运动耐量。

1.4.3 心肌纤维化指标 分别于治疗前、治疗后采集两组患者空腹静脉血5 ml，3 000 r/min 离心10 min，留取血清。采用酶联免疫吸附法测定血清转化生长因子-β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）水平。采用放射免疫法测定Ⅲ型前胶原（type Ⅲ procollagen，PC Ⅲ）、透明质酸（hyaluronic acid，HA）水平。

1.4.4 心肌血管新生相关指标 取上述血清标本，采用酶联免疫吸附法测定治疗前、治疗后的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）水平，试剂盒购自南京建成生物工程研究。

1.5 统计学方法 采用SPSS 24.0 软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，同组治疗前、治疗后比较采用配对样本t 检验；
计数资料以例（百分率）表示，比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2.1 两组临床疗效比较 B 组总有效率为93.3%（42/45），显著高于A 组的77.8%（35/45），差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较/例（百分率/%）

2.2 两组左心室重构指标比较 治疗前，两组左心室重构指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组LVEF 明显高于治疗前，且B 组高于A 组；
两 组LVEDD、LVESD、LVMI、NT-proBNP 低于治疗前，且B 组低于A 组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组左心室重构指标比较（）

表3 两组左心室重构指标比较（）

注：与本组治疗前比较，①P<0.05

2.3 两组MLHFQ 评分及6MWT 比较 治疗前，两组MLHFQ 评分及6MWT 比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组MLHFQ 评分较治疗前降低，且B 组低于A 组；
两组6MWT 较治疗前增加，且B 组长于A 组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组MLHFQ 评分及6MWT 比较（）

表4 两组MLHFQ 评分及6MWT 比较（）

注：与本组治疗前比较，①P<0.05

2.4 两组心肌纤维化指标比较 治疗前，两组TGF-β1、PC Ⅲ、HA 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组血清TGF-β1、PC Ⅲ、HA水平均低于治疗前，且B 组低于A 组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 两组心肌纤维化指标比较（）

表5 两组心肌纤维化指标比较（）

注：与本组治疗前比较，①P<0.05

2.5 两组血管再生相关指标比较 治疗前，两组血清VEGF、HIF-1α 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组血清VEGF、HIF-1α 水平均高于治疗前，且B 组高于A 组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

表6 两组血管再生相关指标比较（）

表6 两组血管再生相关指标比较（）

注：与本组治疗前比较，①P<0.05

2.6 安全性评价 两组患者治疗期间均未见严重不良反应，血常规及肝肾功能未见明显异常。

IHF 是临床常见的心力衰竭类型，严重危害中老年人生命健康，冠脉微循环决定着心肌供氧的好坏，其功能障碍是心肌缺血的重要原因［8-9］。尼可地尔能够扩张冠状动脉血管，增加缺血区氧供，并增强机体对缺血缺氧的耐受性，发挥心肌保护作用，改善冠心病微循环障碍［10］。心力衰竭过程中除会发生心肌结构的重塑外，还存在能量代谢的重塑［11］。调节心肌能量代谢成为心力衰竭治疗的新模式。左卡尼汀是脂肪酸代谢过程中的关键辅助因子，可助力脂酰辅酶A 抵达线粒体进入三羧酸循环，进而对心肌细胞提供正常运转所需要的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），在心肌缺血缺氧时，还有助于激活糖类代谢，减少线粒体内中间产物的堆积，对缺血损伤心肌细胞的修复有促进作用［12-13］。有研究报道，外源性补充左卡尼汀能有效减轻心肌梗死患者心肌损伤程度，减小梗死面积，改善心功能，并抑制心室重构［14］。动物实验研究报道，左卡尼汀对高血压所致的心室纤维化有抑制作用，能延缓心力衰竭的发展［15］。目前，从心肌能量代谢角度来治疗心力衰竭仍存在一定挑战，关于左卡尼汀对提高心力衰竭疗效的有效性尚有待进一步深入研究和评价，以获得更全面可靠的结论。

本研究结果显示，B 组治疗总有效率高于A 组；
治疗后，B 组LVEF、6MWT 高于A 组，LVEDD、LVESD、LVMI、NT-proBNP 及MLHFQ 评分低于A 组，提示尼可地尔联合左卡尼汀能有效改善IHF 患者心室重塑，增强心功能，缓解临床症状，并显著提高患者生活质量，与既往研究报道结果相似［16］。因此，在常规治疗基础上，外源性补充左卡尼汀有望作为心力衰竭治疗的新思路。

逆转心室重构是治疗IHF 的关键策略，而心肌纤维化和血管新生在心室重构中有着重要作用，可作为心室重构干预的重要靶点［17-18］。心肌纤维化机制复杂，多种细胞因子参与其病理过程。TGF-β1是重要的促心肌纤维化因子之一，TGF-β1 通过与相应受体结合，介导Smads 蛋白信号通路，促进细胞外基质表达，诱导心肌胶原出现聚集，同时，抑制胶原降解，进而诱发或加重心肌纤维化［19］。血清PC Ⅲ、HA 水平能较好地反映心力衰竭患者的心肌纤维化程度［20］。VEGF 能刺激内皮细胞增殖，提高毛细血管通透性，促进血管新生，进而增加心肌灌注［21］。HIF-1α 是参与缺氧转录反应调控的重要转录因子，可通过调控下游多种靶基因的表达，发挥促进缺血区血管新生，改善心肌组织缺血等作用［22］。本研究结果显示，治疗后，B 组血清TGF-β1、PC Ⅲ、HA 水平低于A 组，VEGF、HIF-1α 水平高于A 组，说明尼可地尔联合左卡尼汀能有效改善IHF 患者心肌纤维化，促进心肌血管新生，这可能是改善心室重构，提高疗效的作用机制。

综上所述，在常规治疗基础上，尼可地尔联合左卡尼汀治疗可能通过改善心肌纤维化、促进心肌血管新生来改善患者心室重构，缓解临床症状，提高生活质量。但本研究样本量较小，研究结果仍需大样本量研究进一步验证。