腺性膀胱炎患者经尿道病损电切术后复发的危险因素

苏 醒，高学林，马帅军，胡 伟，郭 凡，张 瑞，秦卫军，王福利

(空军军医大学西京医院泌尿外科，陕西西安 710032)

腺性膀胱炎(cystitis glandularis,CG)是一种膀胱黏膜增殖性、化生性病变，其典型病理特征为固有层中出现中央囊性扩张的尿路上皮细胞巢，继而囊腔衬里可化生为分泌黏蛋白的腺上皮细胞[1-2]。CG病因尚不明确，长期慢性炎症刺激如反复尿路感染、下尿路梗阻、留置导尿管及盆腔脂肪增多症(pelvic lipomatosis,PL)等可能与其发生发展密切相关[3-4]。对于保守治疗无效的患者，经尿道膀胱电切术(transurethral resection，TUR)切除病损是一种有效的治疗方式，在最大程度切除病灶的同时，可对慢性刺激性合并症进行相应的处理[5]。然而，无论是经单纯TUR或TUR+膀胱灌注化疗，该病仍有一定的复发率，部分患者甚至出现多次复发，严重影响其生活质量及身心健康[6-8]。目前，国内外关于CG患者术后复发危险因素的研究较少，且对于术后是否应进行化疗药物灌注尚有较大争议。因此，本文回顾性分析近10年空军军医大学西京医院收治的CG患者的临床病理资料，探讨术后复发的独立危险因素。

1.1 预处理变量的选择根据我国专家共识推荐的CG预后危险分层[5]，本研究首先将CG膀胱镜下形态、病理类型及病变位置作为预处理变量。此外，临床中我们发现男性、青壮年患者就诊时病情较重，术后复发率显著高于女性、老年患者。因此，年龄、性别、体重指数(body mass index，BMI)、病程、首发症状等一般情况可能与预后有关。持续的炎症刺激在CG的发生及预后中起重要作用[3,9]。术前中性粒细胞绝对值/淋巴细胞绝对值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板计数/淋巴细胞绝对值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、淋巴细胞绝对值/单核细胞绝对值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)等是反应患者全身炎症反应的成本低廉、易获取的指标，在多种恶性肿瘤的预后价值中已经得到证实[10]。本研究拟探索该类炎症标志物在CG术后复发的预测价值。

1.2 一般资料2011年1月-2020年12月西京医院泌尿外科电子病历系统共记录GC连续性病例332例。纳入标准：①经病理活检确诊为CG；
②手术方式为TUR；
③年龄≥18岁。排除标准：①病理资料缺失；
②合并膀胱肿瘤；
③未行手术治疗；
④失访病例(随访时间至少1年)。所有患者术前均行血、尿常规及泌尿系超声检查。最终纳入GC患者230例，其中男性139例(60.4%)，女性91例(39.6%)；
中位年龄44(18～77)岁；
BMI 24.1(17.2～40.6)；
首发症状：尿路刺激征(尿频、尿急、尿痛)98例(42.6%)、无痛血尿50例(21.7%)、排尿困难15例(6.5%)、下腹不适11例(4.8%)、无明显症状56例(24.4%)；
病程6(1～180)月；
合并PL 14例(6.1%)；
术前 NLR中位值1.85(0.61～4.67)，PLR 108.79(12.22～255.65)，LMR 4.83(1.63～17.00)。

1.3 手术方法手术均使用30°膀胱电切镜(Wolf)，电切功率130 W，电凝功率40 W，电切病灶及周围黏膜1.0 cm，深达浅肌层。同时，对膀胱结石、前列腺增生、膀胱颈肥厚等合并症进行相应处理。

1.4 病灶位置及病理类型本组病灶位置：三角区/膀胱颈123例(53.5%)、弥漫型(侵犯2壁以上)79例(34.3%)、其他位置(侧壁、后壁或顶壁)28例(12.2%)；
膀胱镜下形态：慢性炎症型(黏膜粗糙呈砂砾样)34例(14.8%)、滤泡样153例(66.5%)、乳头瘤样43例(18.7%)。病理类型：经典型，囊腔衬里为立方/柱状上皮细胞(图1)，共202例(87.8%)；
肠化生型，可见分泌黏蛋白的杯状细胞(图2)，共28例(12.2%)。

A：经典型(HE，×40)；
B：肠化生型CG(HE，×100)。

1.5 术后治疗及随访术后143例患者行抗感染、中草药等保守治疗，87例于1周后给予膀胱灌注化疗(吡柔比星30 mg，1次/月，共6次)。患者于术后第1年每3个月来院随访，后每年随访1次。每次随访均复查血、尿常规及泌尿系超声，对其中有异常者行膀胱镜检查+活检，根据病理结果判断有无复发。本研究随访期开始时间为患者手术当日，截止时间为患者出现CG复发或2021年12月前的末次随访。

2.1 术后复发组与未复发组各因素的比较本组患者TUR术后53例(23.0%)复发，中位复发时间6(1～36)个月，平均7.1个月。未复发组与复发组患者BMI、病程、PLR及LMR(Mann-WhitneyU检验)，首发症状(Fisher确切概率法)，既往治疗史、术后治疗方式(Pearsonχ2检验)等差异无统计学意义(P> 0.05)；
年龄(t检验)、性别、病理类型、膀胱镜下形态、病灶位置(Pearsonχ2检验)，合并PL(连续性校正χ2检验)、NLR(Mann-WhitneyU检验)等差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 腺性膀胱炎患者TUR术后未复发组与复发组一般资料比较 [例(%)]

2.2 TUR术后复发的独立危险因素分析单因素及多因素logistic回归结果见表2。单因素分析结果表明，年龄、性别、合并PL、病理类型、膀胱镜下形态、病灶位置、NLR等指标与患者术后复发有关(P<0.05)。进一步多因素分析表明，年龄(P=0.001)、合并PL(P<0.001)、肠化生型CG(P=0.008)、膀胱镜下形态(P=0.024)以及NLR(P<0.001)是术后复发的独立危险因素。

表2 TUR术后复发的单因素及多因素logistic回归分析

由于胚胎学特性，正常尿路上皮其具有向其他上皮组织转化的巨大潜力，如鳞状、柱状或肾实质上皮[11]。CG是一种良性、化生型尿路上皮病变，最早于1887年首次报道，其病因及生物学行为至今尚未完全明确[12]。国外流行病学资料显示，CG的发病率约为0.1%～1.9%，并可累及各个年龄段[12]。近年来，随着人们生活方式和环境的改变及泌尿外科腔内技术的发展、病理诊断的提高，CG的发病率呈增多趋势。文献中报道的CG治疗方式主要有单纯膀胱灌注、单纯TUR或手术后辅以膀胱灌注等。然而，无论采取何种手段，均不能有效阻止其复发。HU等[6]多中心纳入278例经TUR治疗的CG患者，在中位随访27个月后，165例患者(59.35%)出现病理性复发或症状复发。姚友生等[13]对523例采取不同治疗方法的女性CG患者进行回顾性分析，在平均8年的随访期内，各组患者均表现出不同程度的复发率。值得注意的是，我们的分析表明术后行化疗药物灌注并不能有效降低患者复发率，与以往的研究结果相符[5,14]。鉴于尚无明确证据表明CG与膀胱腺癌有关，我们认为术后膀胱灌注有过度诊疗之嫌，并增加了患者的心理负担。目前，如何识别高危复发患者并制定相应的治疗和随访策略，是一个亟待解决的临床问题。

本研究表明，年龄与术后疗效显著相关，年龄越小复发的可能性越高。既往文献已报道了许多青壮年患者经TUR治疗后反复复发的病例[15-17]。类似的，LEE等[18]回顾性分析年龄对鼻息肉切除术后疗效的影响，结果显示高龄患者的预后显著优于青壮年组及未成年组。此外，有研究表明上皮组织中增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)及Ki67等表达水平随着年龄增长而降低[19]。我们认为，高龄患者往往合并前列腺增生、尿道肉阜、膀胱颈肥厚等器质性病变，术中解除此类慢性刺激因素可有效预防复发。PL是一种病因不明的罕见疾病，其特征是盆腔中的脂肪组织过度生长，进行性压迫输尿管、膀胱、肠道及脉管系统，且75%的病例可合并CG等增殖性膀胱炎[20]。由于PL尚无有效治疗方法，膀胱持续受到脂肪组织压迫，导致黏膜充血水肿、尿路上皮细胞受损脱落，可诱发随后的增殖及腺性化生[21]。本队列中，合并PL患者术后复发率高达78.6%。因此，对于此类患者术后应积极随访并严密监测肾功能，必要时可行尿流改道术。

CG两种病理亚型的发病率、生物学行为和免疫表型有着显著差异[21]。本研究中，肠化生型仅占所有患者的12.2%，且主要累及青壮年男性。然而多因素分析结果显示，其术后复发率为经典型CG的3.712倍，这与HU等[6]的多中心研究结果一致。此外，MORTON等[22]通过荧光原位杂交技术证实了肠化生CG的端粒长度较邻近正常尿路上皮细胞显著缩短，且存在与尿路上皮癌相似的染色体异常。鉴于肠化生型患者术后易复发并存在恶变风险，临床中应对其进行长期的规律随访。我国专家共识根据膀胱镜下黏膜形态将CG分为低危型(慢性炎症或小范围滤泡样改变)和高危型(红润乳头瘤样)[5]。WEI等[23]研究发现高危型CG中PCNA与p53蛋白的表达水平显著高于正常黏膜。本研究结果进一步表明，膀胱镜下形态是CG术后复发的独立危险因素，乳头状瘤样改变与不良预后显著相关。

慢性炎症在CG的发生发展中起重要作用。炎症的失控性发展以及促炎介质的过度释放与组织细胞增殖、化生、损伤与恶变密切相关[24]。QU等[9]对CG黏膜炎症因子水平进行研究后发现，复发组黏膜中IL-1、IL-6和TNF-α等表达水平显著高于未复发组及健康对照组，且CG患者血清中相应炎症因子也呈升高趋势。近年来，文献中已广泛报道了术前NLR、PLR、LMR等全身炎症反应标志物在多种恶性肿瘤中的预后价值[10]。本研究发现NLR同样是CG患者术后复发的独立危险因素。血液循环中相对增多的中性粒细胞可产生大量IL-1、IL-6和TNF-α等促炎因子，进而刺激血管内皮生长因子分泌，可能导致术区病灶组织的增殖和复发[10]。

本研究存在以下局限性：①为单中心回顾性研究，且样本量较小，可能无法很好的代表总体CG患者；
②NLR等全身炎症反应标志物可能受CG以外的其他炎性疾病或身体状况的影响，从而影响结果的准确性；
③膀胱镜下形态的判别具有一定的主观性，还需进一步多中心、大样本研究。

综上所述，年龄、合并PL、病理类型、膀胱镜下形态以及术前NLR是CG患者TUR术后复发的独立危险因素。对于高危患者人群应积极随访并及时干预。此外，我们认为膀胱化疗药物灌注并不能使患者显著获益。本研究结果还需进一步的前瞻性、多中心数据加以验证。