降低脂蛋白（a）最新研究进展

帖茹萍，盛 莉

防治动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD） 的血脂异常中， 脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］是目前关注的重要残余风险之一。

Lp（a）于1963 年由遗传学家Kara Berg 首次发现，是由低密度脂蛋白样颗粒和特征性糖蛋白载脂蛋白（a）［apo（a）］组成。到目前为止，研究认为Lp（a）通过促进血栓形成、促进动脉粥样硬化和诱导炎症这3 种作用参与ASCVD 的病理生理过程：apo（a）在结构上与纤维蛋白溶解酶原（PLG）高度同源，但缺乏蛋白酶活性，通过竞争性抑制纤溶酶的激活和功能来抑制纤维蛋白溶解，从而最终促使血栓形成；
低密度脂蛋白样颗粒：由30% ~ 46%的胆固醇、氧化磷脂和载脂蛋白B-100（apoB-100）组成，具有类脂质促进动脉粥样硬化的作用；
脂蛋白（a）是氧化型磷脂的最大结合力载体，近年来氧化磷脂已被证实有促炎作用。

Lp（a）水平主要由基因决定，受编码apo（a）的LPA 基因调控。

在真实世界的研究中，Lp（a）的水平具有种族、区域差异性，黑人的Lp（a）水平中位数最高，为75 nmol/L，而中国人相对偏低，为16 nmol/L，此外白人为19 nmol/L，研究表明Lp（a）水平与ASCVD 发病风险呈线性相关［1］。与LDL 正态分布不同的是，Lp（a）水平在人群中呈偏态分布，对于中国人来说，80%的女性Lp（a）在20.7mg/dL 以下，男性在14.5mg/dL以下，所以脂蛋白（a）与心血管风险关系及临床管理的专家科学建议将中国人的切点值设定在30 mg/dL［2-3］。

而欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南提出Lp（a） ＞50 mg/dl 存在风险显著增加。

目前，全世界约有14 亿人口Lp（a）水平＞50 mg/dL，占总人口的1/5［2］。

迄今为止相关降脂药物效果有限，还没有任何特定的Lp（a）降脂剂被批准专用于降低Lp（a）水平。

最新专家科学建议指出，对于Lp（a）升高的患者管理的核心原则是降低总体ASCVD 风险， 包括控制伴随的各种有临床意义的血脂异常［3］。

本研究针对降低Lp（a）的最新研究进行综述，以明确药物的治疗前景及发展方向。

1.1生活方式 Lp（a）的水平主要由LPA 基因位点遗传决定，人们普遍认为Lp（a）浓度受生活方式及外界环境的影响较小。

迄今为止，没有实验证实控制饮食和增强活动能够降低Lp（a）。

Khera 等［4］根据基因遗传风险将参与者分为低危、中危和高危，研究发现对高危遗传人群进行良好生活方式管控，可以降低50%的冠状动脉事件发生率。

近几年多项前瞻性研究也证实，满足美国心脏协会（AHA）理想心血管健康因素（体重指数、健康饮食、身体活动、吸烟状况、血压、空腹血糖和胆固醇水平）的人群较未满足理想心血管健康因素的人群发生CVD 事件的风险降低了80% ～90%［5］。高Lp（a）患者容易罹患ASCVD， 因此进行体育锻炼和健康饮食同样是治疗的关键。

1.2药物治疗 多种心血管药物可以影响Lp（a）水平（表1）。

他汀类药物是血脂异常患者广泛推荐和使用的治疗药物，但目前其对Lp（a）的影响仍然存在争议［6-7］；
此外烟酸可适度降低血浆Lp（a）水平，Sahebkar 等［8］对14 项随机安慰剂对照临床试验进行了全面荟萃分析，研究表明烟酸可有效降低Lp（a）浓度22.9%（95%CI：-18.5% ～-27.3%，P＜0.001）。然而在AIM-HIGH 研究、HPS2-THRIVE 研究中， 未发现明显临床获益且增加了严重不良事件的风险［9-10］；

洛美他派（lomitapide）治疗可使Lp（a）水平呈剂量依赖性降低，剂量为10 mg/d 的治疗组Lp（a）水平可降低17%，目前仅被批准用于纯合子家族性高胆固醇血症 （HoFH） 的辅助治疗［11］；
Anacetrapib 是一种口服胆固醇酯转移蛋白抑制剂（CETP）的可逆抑制剂，REVEAL 研究发现，对于ASCVD 患者，应用anacetrapib 治疗可使LDL-C、Lp （a） 水平分别下降17%、25%，心血管事件发生率下降9%，延长随访的结果显示其对主要冠状动脉事件的临床获益随着随访时间的延长而增加［12-13］；
脂蛋白血液净化术（lipoprotein apheresis，LA）是目前获批的最有效治疗Lp（a）升高的方法，对Lp（a）水平升高的患者心血管事件的预防具有持久作用。

德国脂蛋白血浆置换登记中心（GLAR）对1 435 名高Lp（a）患者进行了评估，研究结果显示，在LA 治疗的两年期间，中位Lp（a）水平降低率为71.1%，而MACE 的发生率下降了78%［14］。

然而，考虑到上述研究中LA 同时改善了血脂的其他成分， 尤其是LDL-C，因此在心血管不良事件发生率下降方面的临床获益不能完全归因于Lp（a）。

近期美国一项回顾性队列研究，对14 名Lp（a） 升高且LDL-C 水平接近正常的CVD 患者数据分析显示，在平均48 个月的LA 治疗期内，Lp（a）水平下降了63%，主要不良心血管事件减少了94%［15］。

表1 传统降脂疗法对脂蛋白（a）的影响

2.1针对LDL-C 的新型降脂药

2.1.1前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9 型抑制剂（PCSK9i） 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型抑制剂主要通过上调LDL 受体的数量，增加Lp（a）的清除来降低Lp（a）。

目前以PCSK9 为靶点的两种单克隆抗体evolocumab和alirocumab 已完成临床试验，多项Ⅱ、Ⅲ期试验的分析表明，应用evolocumab 和alirocumab 均可使Lp（a）降低20% ～30%［16-18］。ODYSSEY 研究表明对于基线Lp（a）水平越高的患者，alirocumab 带来的降幅越大， 并且这个作用独立于降低LDL-C 效应之外，这表明Lp（a）未来有望作为ACS 后的独立治疗目标［19-20］。

2.1.2米泊美生（mipomersen） 米泊美生是一种靶向apoB-100 的第二代反义寡核苷酸，可与apoB-100 mRNA 结合，促进mRNA 降解，阻断apoB-100 蛋白的翻译，从而减少肝脏中含有apoB 的脂蛋白的生成， 于2013 年初被FDA 批准用于治疗HoFH。

4 项III 期试验的荟萃分析表明mipomersen可以使Lp（a）下降约26.4%。

最近Nandakumar 等［21］评估了mipomersen 对健康人群脂蛋白（a）水平及代谢的影响，14 名健康受试者先接受3 周安慰剂注射治疗， 之后接受7 周mipomersen 治疗（200 mg/周），研究发现接受mipomersen 治疗后Lp（a）分解代谢率增加了27%，而产生率没有显著变化，与安慰剂治疗相比脂蛋白（a）降低了21%。

2.1.3Inclisiran Inclisiran 是一种靶向PCSK9 的siRNA，通过N-乙酰半乳糖胺（GaINAc）和肝细胞膜上唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合进入肝细胞内，进而与RNA 诱导沉默复合体（RISC）结合，抑制肝脏细胞PCSK9 信mRNA 的翻译，从而降低PCSK-9 介导的LDLR 的降解并且增加LDLR 的重吸收。

汇总分析3 项3 期临床研究（ORION-9、-10 和-11），结果表明在接受两次初始剂量注射后， 每年两次皮下注射inclisiran 治疗能持久和显著地降低LDL-C （50.7%）、Lp（a）（20.2%）且具有良好的耐受性与安全性［22］。

然而种疗法的长期安全性尚不清楚， 目前正在进行ORION-8 试验（NCT03814187）， 通 过 随 访 参 与ORION-9、ORION-10 和ORION-11 试验的患者，进一步提供有关其长期安全性的更多数据［23］。

2.2白细胞介素-6 受体拮抗剂 炎症可促进内皮细胞活化、功能障碍和内皮完整性丧失、内皮修复失败、内膜脂质沉积以及斑块形成和不稳定性，在动脉粥样硬化的发展和进展中起着至关重要的作用，研究表明，Lp（a）与炎症存在相互作用［24］。Accelerate 二次分析共纳入36 个国家入组的12 092 名患者，将患者按C 反应蛋白是否高于2 mg/dl 分为两组，结果显示在C 反应蛋白升高组中Lp（a）水平的升高与主要心血管不良事件显著相关，具有有促动脉粥样硬化的作用，而在正常组中Lp（a）对动脉粥样硬化作较弱，由此表明Lp（a）和系统性炎症可通过协同作用对患者ascvd 风险产生影响，所以在降脂的同时也应注意抗炎作用［25］。

2.2.1托 珠单抗（Tocilizumab） 托珠单抗（Tocilizumab）是针对白细胞介素-6（IL-6）的人源化单克隆抗体，可通过抑制人肝细胞中IL-6 诱导的LPA mRNA 和蛋白质的表达来降低Lp（a），目前主要用于治疗严重的炎症疾病如类风湿性关节炎（RA）。多项针对RA 患者的临床随机对照研究提示托珠单抗能够降低Lp（a）30% ～40%［26］。

但托珠单抗是否能降低非RA 患者的Lp（a）水平仍未得到验证。

近期一项针对非ST 段抬高型心肌梗死患者的临床研究发现， 应用托珠单抗后Lp（a）水平未见明显的降低［27］。因此该药在非RA 患者中的应用价值仍然需要进一步的探讨研究。

2.2.2泽韦奇单抗（Ziltivekimab） Ziltivekimab 是一种IL-6受体单克隆抗体，RESCUE2 期临床试验表明， 在合并中重度慢性肾病且C 反应蛋白水平升高的高危ASCVD 患者中，分别应用ziltivekimab 7.5、15 和30 mg 治疗12 周，C 反应蛋白水平可降低92%，同时Lp（a）水平分别降低16%、20%、25%［28］。

目前针对ziltivekimab 的Ⅲ期临床试验（ZEUS）正在进行，该试验旨在探究在高敏C 反应蛋白（hsCRP）升高且合并3 ~ 4 期慢性肾病（CKD）的患者中靶向IL-6 治疗是否会降低心血管事件发生率［29］。

上述试验虽然可适度降低Lp（a）水平，但仍然不能证明降低Lp（a）能够获得临床益处，这或许与Lp（a）降低幅度太小有关。有研究提出，是不是只有Lp（a）降幅＞50%时才能带来ASCVD 获益［30］。

孟德尔随机化分析，Lp（a）水平的绝对值大幅降低约100 mg/dl， 才能达到与LDL-C 水平降低38.67 mg/dl（1 mmol/L）相同的临床获益（即心血管事件风险降低20% ～25%）［31］。

2.3针对Lp（a）的新型降脂药物 Lp（a）的水平主要受遗传因素决定，目前降低Lp（a）的最新药物均应用基因治疗方法。RNA 干 扰 技 术（RNAi）包 括 反 义 寡 核 苷 酸（ASO）、小 干 扰RNA（siRNA）。

ASO 为单链核酸序列，可与互补的靶向RNA转录物结合，并通过RNAse H1 对靶目标mRNA 进行竞争性抑制或降解来阻止蛋白质翻译；
siRNA 是双链RNA 分子，由引导链和过客链组成，siRNA 与RNA 诱导沉默复合物（RISC）的核糖核蛋白在细胞质内结合，过客链被降解，活化的RISC 识别靶基因的互补mRNA 并诱导mRNA 降解，从而抑制靶目标蛋白质翻译。

2.3.1 PelacarsenPelacarsen （也称为AKCEA-APO （a）-LRx，IONIS-APO （a）-LRx，TQJ 230） 是一种靶向肝脏apoA mRNA 的第二代反义寡核苷酸。

一项I/IIa 期临床研究显示，应用IONIS-APO（a）-LRx36 d 后，10 mg 组Lp（a）平均降低66%，20mg 组Lp（a）平均降低80%，40mg 组Lp（a）平均降低92%［32］。

近期一项国际、多中心、剂量范围探索的随机对照研究纳入了286 名Lp（a）水平升高（≥60 mg/dL）的患者，随机给予患者不同剂量的AKCEA-APO（a）-LRx 和安慰剂治疗6~ 12 个月，结果显示患者的Lp（a）呈剂量依赖性降低，而20 mg/QW 剂量组降幅最大，高达80%，97.7%的患者Lp（a）水平降至50 mg/dl 以下的适宜水平（P＜0.001），且具有良好的安全性及耐受性［33］。

但是这两期临床实验研究存在较大缺陷，目前脂蛋白（a）主要通过3 种机制导致动脉粥样硬化，除了脂质以外还有促炎、促血栓作用，那么这两期临床试验都没有观察它对炎症和血栓方面的影响。

进一步研究表明，pelacarsen 对氧化磷脂也是有一定降低的，且安全性良好。

近 期Stiekema 等［34］将 反 义 寡 核 苷 酸 （pelacarsen）与PCSK9 抗体两种药物进行对比，研究发现反义寡核苷酸可显著降低Lp（a），而PCSK9 抗体主要降低LDL-C。此外，反义寡核苷酸能够抑制血液中巨噬细胞炎症的表达， 而PCSK9 的抑制剂对于单核细胞的转录组和功能特性没有显著影响，所以强效降低Lp（a）会减轻单核细胞的致炎因子的活化。

目前，III 期研究（HORIZON）正在进行中，该研究旨在评估使用pelacarsen 降低Lp（a）对ASCVD 患者主要心血管事件的影响，明确降低Lp（a）是否能临床获益。

2.3.2小干扰RNA（siRNA） 0lpasiran（AMG890）是一种新型靶向LPA 基因的siRNA。

1 期临床试验显示，入组64 例受试者，肌肉注射9mg 或以上olpasiran 可显著降低Lp（a）水平（71% ~ 97%），对于LDL-C 有轻度影响，而对non-HDL-C、TC、TG 没有明显的影响［35］。

目前一项纳入290 名有ASCVD且Lp（a） ＞150 nmol/L 的患者的Ⅱ期研究（NCT04270760）正在进行， 该研究将受试者分为5 组，4 组接受不同剂量olpasiran 和一组为安慰剂对照，比较48 周后Lp（a）较基线变化情况， 以评估olpasiran 在脂蛋白升高的受试者中的疗效、安全性和耐受性。

SLN360 是一种靶向apo（a）的GalNAc-siRNA。临床前试验已初步证实皮下注射SLN360 后Lp（a）下降率＞95%［36］。针对该药的Ⅰ期临床试验 （NCT04606602） 于2020 年已启动，计划于2022 年11 月结束，这项首次人体研究将招募88名Lp（a）升高的患者，分为9 个队列，每位患者将接受单剂或多剂SLN360 或通过皮下注射给予的安慰剂， 旨在调查SLN360 在健康男性和女性受试者中单次递增皮下剂量和多剂量后的安全性、耐受性、药代动力学 和药效学。

综上所述，Lp（a）是动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素，但目前尚缺乏有效降低Lp（a）手段，新型药物如寡核苷酸、 小干扰RNA 仍需进一步研究。

研究表明只有强效降低Lp（a）才能临床获益，传统降脂治疗的相关研究未发现明显的临床获益，可能与其降低Lp（a）幅度较小相关。

目前，反义寡核苷酸是最有希望的疗法， 正在进行的Ⅲ期临床试验HORIZON 有望进一步研究Lp（a）水平的下降与心血管事件之间的关系，引领心血管预防的新时代。