含铋四联疗法与益生菌补充治疗幽门螺旋杆菌感染的效果及对老年患者TNF-α、hs-CRP、IL-6的影响

洪焰 赵化成 姚飞 吴旭涛

(江西中医药大学第二附属医院消化科，江西 南昌 330012)

幽门螺旋杆菌(Hp)感染与多种消化道疾病相关，长期感染是胃癌最重要的微生物危险因素。10%～20%感染这种细菌的人最终可能会患上消化性溃疡〔1〕。根除Hp，尤其是在癌前病变发生之前，可以有效降低胃癌发生的风险〔2〕。目前根除Hp的方法有三联疗法、含铋或不含铋(伴随疗法、序贯疗法和混合疗法)四联疗法和双重疗法〔3〕。随着世界大部分地区，特别是在中国，抗生素耐药性的增加，标准三联疗法的疗效正在下降。因此，含铋四联疗法〔包括质子泵抑制剂(PPI)、铋和两种抗生素〕在中国被推荐为一线疗法〔4〕。然而，广谱抗生素的广泛使用引起的并发症，如肠道微生物群的紊乱、耐药病原体的出现和代谢变化，限制了大规模根除策略〔5〕。研究表明，Hp根除会显著干扰粪便菌群，而对其对胃菌群影响的研究尚缺乏〔6〕。已有证据表明，根除Hp成功后，胃黏膜微生物多样性和有益菌显著增加，微生物结构显著改变〔7〕。一些临床试验发现，益生菌(主要是乳酸杆菌、双歧杆菌和布拉酵母菌)联合使用，不仅可以提高根除率，还可以减少抗生素引起的副作用〔8〕。本研究观察含铋四联疗法与益生菌补充治疗Hp感染的作用。

1.1临床资料 根据纳入和排除标准筛选后，选取江西中医药大学第二附属医院2017年7月至2021年7月就诊的Hp感染老年患者114例作为研究对象，采用前瞻性研究的方法随机分为研究组与对照组各52例，两组年龄、性别、病程及疾病类型无统计学差异(P>0.05)。

1.2纳入标准与排除标准 纳入标准：(1)60岁以上的患者；
(2)无青霉素过敏史；
(3)无Hp根除史；
(4)无消化系统疾病等；
(5)经内镜及病理诊断为正常或慢性浅表性胃炎。排除标准：(1)在过去3个月内服用过非甾体抗炎药、抗生素、黏膜保护剂、免疫抑制剂、益生菌、抑酸抗酸药、泻药、激素类药物；
(2)内镜或病理检查证实的消化性溃疡、息肉、肿瘤、肠上皮化生和异型增生。

1.3治疗方法 对照组接受含铋四联疗法，研究组接受四联疗法补充益生菌治疗。四联疗法包括阿莫西林(1 000 mg)、克拉霉素(500 mg)、埃索美拉唑(20 mg)、柠檬酸铋钾(200 mg)，每天2次，共14 d。益生菌补充方法为服用双歧杆菌四联活菌片，1.0 g/次，2次/d。抗生素与益生菌用药间隔至少2 h。两组均持续治疗2 w。

1.4观察指标

1.4.1Hp根除率 治疗周期完成后，采用13C-尿素呼气试验检测患者Hp感染情况。Hp根除率=(Hp阴性患者例数/全部患者)×100%。

1.4.2炎性因子 治疗前后分别于禁食后采集患者静脉血5 ml，来检测血清中肿瘤坏死因子(TNF)-α、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素(IL)-6含量。

1.4.3免疫功能 治疗前后采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+比值。

1.4.4不良反应 观察恶心、腹泻、头晕、便秘发生率。

1.5统计学分析 采用SPSS22.0软件进行t检验、单因素方差分析、χ2检验、Fisher精确检验。

2.1两组Hp根除率对比 研究组Hp根除率明显高于对照组(P<0.001)。见表1。

表1 两组一般资料及Hp根除率对比(n=52)

2.2两组炎性因子水平对比 治疗前，对照组与研究组炎性因子TNF-α、hs-CRP、IL-6水平无统计学差异(P>0.05)；
治疗后，两组TNF-α、hs-CRP、IL-6水平显著低于治疗前，且研究组显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组炎性因子水平对比

2.3两组免疫功能对比 治疗前，对照组与研究组CD3+、CD4+、CD8+水平无统计学差异(P>0.05)；
治疗后，研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平显著上升，CD8+水平显著下降(P<0.05)，研究组CD3+、CD4+、CD8+水平与对照组比较有显著差异(P<0.05)。对照组治疗后CD3+、CD4+、CD8+与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组免疫功能对比

2.4两组不良反应对比 治疗后，观察组恶心(0 vs 2例)、腹泻(1 vs 6例)、头晕(1 vs 1例)、便秘发生(0 vs 3例)明显少于对照组(3.85% vs 19.23%，P=0.046)。

Hp在全球的感染率接近50%，在中国为41.5%～72.3%。Hp在所有受感染的受试者中引起活动性慢性胃炎，并可能引起并发症，如消化不良、消化性溃疡、胃恶性肿瘤〔9，10〕。所有已知感染Hp的受试者都应接受根除治疗Hp，治愈胃炎，预防并发症〔11〕。推荐的根除方案有克拉霉素三联方案、铋四联方案、伴随方案、序贯方案〔12〕。由于对抗生素的耐药程度较高，建议采用含铋四联方案，以增加敏感性〔13〕。铋盐是一种局部抗菌药，虽然很少作为单一疗法治疗，但可显著降低Hp的细菌负荷，并与其他抗生素明显具有协同作用〔14〕。柠檬酸铋钾、胶体果胶铋和胶体次柠檬酸铋已广泛用于治疗腹泻或消化不良〔15〕。铋盐具有可接受的副作用，如恶心、呕吐、麻木和金属味〔16〕。重要的是，铋盐不会产生耐药性，这使得铋成为治疗Hp感染的首选抗菌剂〔17〕。欧美国家将含铋四联方案作为治疗Hp感染的一线有效方案加以推广〔18〕。早期研究观察到的抗菌药物剂量和治疗时间是预后的关键决定因素已被反复证实(如7 d铋四联疗法的治愈率通常很低)〔19〕。含铋四联疗法已广泛应用于Hp治疗，其剂量和持续时间多种多样，结果也不尽相同。朱虹等〔20〕人纳入了112例Hp感染患者进行研究，其中对照组给予雷贝拉唑、阿莫西林、克拉霉素三联疗法，试验组给予胶体果胶铋、雷贝拉唑、阿莫西林、克拉霉素四联疗法。研究结果表明，含铋剂四联疗法有助提高Hp根除率，可能与抑制患者炎症症状、调节免疫功能等因素有关。Poonyam等〔21〕研究了14 d含铋四联疗法与益生菌补充对Hp根除效果，结果发现14 d含铋四联疗法与益生菌补充作为一线治疗可为Hp感染提供极好的治愈率，减少了治疗相关的不良事件，提高了患者的依从性。

益生菌是对人体消化道和免疫系统健康有益的活微生物。研究表明，益生菌可以减少Hp治疗方案的一些不利影响〔22，23〕。益生菌的可能机制是恢复治疗方案中抗生素组合之前改变的肠道菌群平衡〔24〕。益生菌作为根除治疗的辅助药物，在目前的一些指南中被推荐使用，如乳酸杆菌、粪便细菌、双歧杆菌、酵母菌和地衣芽孢杆菌〔25〕。一方面，益生菌有助于竞争性抑制Hp定植，产生抑菌物质。另一方面，益生菌对减少抗生素相关腹泻等治疗副作用有积极作用〔25〕。Shi等〔26〕研究发现，在根除Hp的治疗中加入益生菌提高了根除率，减少了副作用；
使用2 w以上益生菌，根除效果较好；
益生菌联合铋四联方案为最佳组合。这一结果与本研究结果十分相似。