基于药学信息数据库评价降糖药物的相互作用

刘少志,魏鹏东,殷锦锦（广州医科大学附属第三医院,广东省产科重大疾病重点实验室,广东 广州 510150）

我国是世界上老年人口最多的国家，占到全球老年人口的1/5，到2026年预计将达到3.04亿[1]。老年人常患有多种慢性疾病，在我国大约有42%的老年人同时患有两种及以上疾病，以高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中、慢性呼吸系统疾病组合最为常见，截止至2020年，我国30%的老年人为糖尿病患者，约有7813万人[2]。此类人群常多病共存，需服用多种药物。

多药联合治疗时药物-药物的相互作用以及药物-疾病相互作用的风险，使得共病的老年人对药物的耐受程度及安全性明显下降[3]，特别是对于服用降糖药物的患者来说，若发生导致低血糖的药物相互作用，可能发生致命性的结果。目前的研究资料对药物不良反应的报道较多，而对疾病的治疗药物进行系统性调查的研究资料较少。本研究首次借助国际两大主流数据库Lexicomp及Micromedex[4]，检索糖尿病治疗药物的相互作用，并对结果进行分析评价，旨在为降糖药物临床合理使用提供有力支撑，以规范糖尿病患者用药。

根据中华医学会糖尿病学分会《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》所涉及的全部降糖药物，共计8大类29种药物。分别在Lexicomp和Micromedex两个数据库中对上述降糖治疗药物的药物相互作用信息进行筛选和分析，两个数据库对药物相互作用的严重程度均采用了分级评价方式，具体见表1。

表1 Lexicomp和Micromedex对潜在药物-药物相互作用的分级

两个数据库所纳入的文献不同，因此，所产生药物相互作用的药物也不完全相同。在两个数据库中查询完每种药物相互作用后，将两个数据库同一等级的资料进行合并；
当同一个药物在不同数据库中分级不同时，以相互作用更为严重的等级对其进行归纳；
当一个药物只能在两个数据库其中一个找到时，即纳入能找到该药资料数据库的数据。

2.1降糖治疗药物的相互作用统计 29种降糖药物在Lexicomp提示存在795对DDI，在Micromedex中为620对，其中X级/禁忌的分别为27对和37对，D级/严重的分别为98对和237对。具体情况见表2。

表2 降糖治疗药物DDI统计

2.2需特别关注与降糖药物联用的药物统计 与各类降糖药物的相互作用中，X级/禁忌药物相互作用较少，主要发生在磺脲类降糖药、瑞格列奈、GLP-1受体激动剂、二甲双胍、沙格列汀这些药物中。但D级/严重即存在需要改进治疗方案的相互作用的药物种类较多。具体见表3。

表3 需特别关注与降糖药物联用的药物统计

2.3各类降糖药物药物DDI的基本情况统计 从统计资料可以看出，磺脲类药物的药物相互作用最多，而α-糖苷酶抑制剂的药物相互作用较少。具体见图1。

图1 各类降糖药物药物DDI的基本情况统计

3.1X级/禁忌药物相互作用情况分析 因考虑到相互作用后果的5个等级中，前两个等级所造成的药物相互作用后果较为严重，因此综合了两个数据库的结果列出了前两个等级的药物，其中X级/禁忌一项列出了所有药物，D级/禁忌列出了常见药物，以提高医护人员对药物相互作用的关注程度。

3.1.1SU 除外格列喹酮，其他SU应避免与氨基乙酰丙酸、美卡拉明、米格列奈合用，前者可以增强氨基乙酰丙酸的光敏作用，两者合用应间隔24小时[5]；
磺脲类药物会增加美卡拉明的毒性[6]；
与米格列奈同时使用，低血糖的风险会增加[7]。其中格列齐特还应避免与波生坦合用，前者会加重波生坦的肝毒性并会降低该药的血药浓度[8]。

3.1.2Met 因纳入文献资料不同，二甲双胍的X级/禁忌药物相互作用在两个数据库中所列出的药不同，Lexicomp只将酒精列为X级，因酒精可增加乳酸酸中毒的风险[9]。Micromedex将所有含碘造影剂列为禁忌同时使用。针对这个冲突点，在实际应用中可以进一步参考临床指南或专家共识，《2021中国糖尿病肾脏病防治指南》推荐，碘对比剂会影响二甲双胍经肾脏排泄，因CKD G3a期及以下患者在使用对比剂及全身麻醉前需暂停二甲双胍，完成后48h复查肾功能无恶化再启用[10]。

3.1.3沙格列汀、瑞格列奈 沙格列汀和瑞格列奈都不能与非西硝唑、夫西地酸联用，因都经CYP3A4代谢，非西硝唑与夫西地酸能增加沙格列汀的血药浓度[11-12]。瑞格列奈主要经 CYP2C8和CYP3A4进行代谢，而氯吡格雷的代谢产物能显著抑制CYP2C8，致使瑞格列奈的血药浓度能升高3.9-5.1倍，这种影响会极大地增加瑞格列奈严重低血糖风险，临床应该避免合用[1]。瑞格列奈通过有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）转运蛋白抑制肝脏摄取和通过CYP3A4抑制其肝脏代谢，这两个过程都被环孢素抑制，这种影响会增加瑞格列奈的血清浓度，因此对于服用环孢素的患者，瑞格列奈的每日最大剂量限制为不超过6mg[13,1]。阿扎那韦和吉非罗齐抑制CYP2C8介导的瑞格列奈代谢，吉非罗齐同时抑制OATP1B1介导的瑞格列奈转运，都可导致瑞格列奈血药浓度升高，应避免同时服用[14-15]。

3.1.4GLP-1RA 同类药物应避免同时用药，这是临床用药的基本常识。此次调查发现艾塞那肽、利司那肽以及度拉糖肽将与索马鲁肽、利拉鲁肽联合用药，拉鲁肽与GLP-1 RA联合用药的情况列为X级/禁忌，以避免加强GLP-1的效应。

3.2D级/严重常见药物相互作用情况分析 几乎所有降糖药与羟氯喹、氯喹、胰岛素、生长抑素类似物合用都会增加低血糖风险，与氟喹诺酮类会增加低血糖或高血糖的风险。胰岛素促泌剂SU、GLN、Met等口服降糖药不应与阿司匹林联用，否则会增加严重低血糖风险[16]。这是临床用药时最常忽略的药物相互作用，因此，若必须联合使用这些药物时，应重点监测患者血糖。

3.2.1与具有心血管保护作用降糖药物 SGLTi与GLP-1 RA是近年来推荐除了可降低血糖外，还能改善心血管死亡和主要心血管不良事件（MACE）风险等的药物[17-18]，在糖尿病合并心血管疾病的患者中应用非常广泛，因此对于该类药物的相互作用也应重点关注。

GLP-1 RA应避免与辛卡利特、氯茴苯酸合用，前者能影响胆囊的运动，影响胆囊功能的药物会降低辛卡利特的治疗效果[19]；
GLP-1 RA可增强氯茴苯酸的降血糖作用导致低血糖。艾塞那肽和利司那肽还应避免与避孕药合用，激素避孕药可能会降低两药抗糖尿病药物的降血糖作用，同时激素能升高血糖，可能使艾塞那肽和利司那肽的降糖效果减弱，因此口服激素避孕药应在服用艾塞那肽前至少1小时给药[20]。

SGLTi除了上述提及的共同相互作用，卡格列净还应避免与苯巴比妥、苯妥英钠、以及利福平等药物合用，因后者可降低前者的血药浓度[21]。

3.2.2降糖药物之间 降糖药物之间较易导致D级/严重药物相互作用主要包括胰岛素和胰岛素促泌剂SU与其他降糖药物合用易导致低血糖，这些药物合用时应更积极监测血糖。

3.3结语 糖尿病是我国慢性疾病常见的病种类型，血糖控制良好将极大地减少并发症的发生，提高患者的生活质量。良好的医疗条件是糖尿病治疗过程的关键环节，而降糖药物的种类较多，熟悉药物的相互作用是安全用药的先决条件，本研究首次通过对Lexicomp和Micromedex两大国际主流数据库所纳入的降糖药物相互作用进行检索和分析，为临床合理用药提供了指引，具有实践价值。