【慢性心力衰竭的药物治疗进展】 充血性心力衰竭的定义

　　[摘要]慢性心力衰竭在过去20多年的治疗模式已有了很大的转变,从短期血液动力学、 药理学措施转为长期的、修复性的策略,目的是改变衰竭心脏的生物学性质。慢性心力衰竭的治疗药物已由过去的强心、利尿、扩管转变为为以利尿、肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂和β-受体阻滞剂为主,辅以洋地黄制剂的综合治疗。
　　[关键词]慢性心力衰竭; 药物治疗
　　[中图分类号] R541.6+1[文献标识码]A [文章编号] 1005-0515(2010)-10-199-02
　　
　　慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure, CHF) 是各种心脏疾病导致的心功能不全。是一种复杂的临床症状群,是严重威胁人类健康及生命的疾病之一。随着人口老龄化以及心肌梗死(AMI)患者存活率的升高,CHF成为发病率增长最快的心血管疾患,全世界每年新增病例数近100万,而且整体预后不佳。近年来CHF的治疗发生了根本的转变,治疗的目的不仅限与改善症状,更重要的是改善远期预后,强调药物对生存率的影响,本文综合国内外文献,现将CHF患者的药物治疗进展综述如下。
　　1利尿剂
　　利尿剂是心衰治疗的关键性基础药物,也是最常用的药物,通过排钠排水缓解心衰患者的水肿状态。不同的利尿剂 因作用部位不同,其作用机制也各不相同。常用的利尿剂有作用于Henle氏袢的髓袢利尿剂( 强效) 和作用于远曲肾小管的噻嗪类(中效)及保钾利尿剂(低效)等,各类利尿剂增加尿量和钠排泄的药理学特性不同,髓袢利尿剂增加尿钠排泄可达钠滤过负荷的20%～25%,且能加强自由水的清除,除肾功能严重受损外,一般均能保持其利尿效果。因此,髓袢利尿剂是多数心力衰竭患者的首选药物。临床上最常用的髓袢利尿剂是呋噻米(速尿),其不仅有利尿作用,还有静脉扩张的作用,与其它治疗心力衰竭的药物一起合用,可加强疗效[1]。新型袢利尿剂托拉塞米还具有抗醛固酮、扩张血管和竞争拮抗血栓素A2(TXA2)的作用。因此,托拉塞米利尿作用更强、更持久,生物利用度更高,但对电解质、血糖、血脂代谢均无影响[2]。
　　2正性肌力药物
　　随着对慢性心力衰竭病理生理研究的进展,正性肌力药物在心力衰竭的地位已发生了显著改变。正性肌力药物分为两大类,一类为洋地黄类强心药,另一类为非洋地黄类强心药,属环磷酸腺苷(c-AMP)依赖的正性肌力药物,非洋地黄类药物分为两种:(1)B受体激动剂;(2)磷酸二酯酶抑制剂。洋地黄制剂中,地高辛具有独立于正性肌力作用之外的神经内分泌作用,是唯一不增加心力衰竭总死亡率的正性肌力药物[3],与β-受体阻滞剂同用,能较好的控制因活动或交感兴奋而加速的心室率,补充地高辛的不足[4]。环腺苷酸依赖性正性肌力药会引起心肌耗氧增加和心律失常,长期使用可增加死亡率,故只能短期应用于终末期心力衰竭和难治性心力衰竭。
　　3血管扩张剂
　　CHF动物模型血流动力学研究表明,扩张血管可减轻心脏前负荷, 改善前向血流,并增心输出量。血管扩张剂在不能耐受ACEI或者ARB情况下,可对NYHAⅡ级~Ⅲ级心力衰竭患者使用[5]。目前使用的血管扩张药物在扩张血管的同时又激活交感神经系统,增加心率,反而进一步加重心脏负荷等。新型血管扩张药物脑钠素,内皮素受体阻滞剂和一氧化氮合酶抑制剂无上述反应,临床研究结果表明在初期效果显著 ,但中长期效果如何不很清楚[6]。
　　4 β-受体阻滞剂
　　近年来,β受体阻滞剂成功地用于慢性心力衰竭的药物有:美托洛尔、索洛尔、卡维地洛等。β-受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的机制有[7] :(1)降低交感神经过度兴奋,降低心率,降低心肌耗氧量;(2)阻断儿茶酚胺类似物与心脏β1 受体结合,增强心肌对儿茶酚胺的反应性,增强心肌收缩力;(3)β受体阻滞剂通过抑制交感神经系统及肾素-管紧张素-固酮系统(RAAS)的过度激活,防止细胞膜内 Ca2 +超载,阻断神经内分泌激活与心脏重塑之间的恶性循环,延缓慢性心力衰竭的进程。国内外的心力衰竭指南一致推荐[8],对于NYHAⅡ～Ⅲ级、病情稳定,以及无症状的器质性心脏病及无症状性心力衰竭患者,均必须应用β受体阻滞剂,且需终身使用,除非有禁忌证或不能耐受;对AMI后左心室收缩功能受损、有或无症状的心力衰竭患者均应长期使用β受体阻滞剂 ,以降低病死率。在已经应用ACEI的患者中 ,β受体阻滞剂可使心血管疾病死亡率降低35 %[9]。
　　5 血管紧张素转换酶抑制剂
　　血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的问世和临床应用是CHF治疗史上的重大进展之一。ACEI主要通过抑制RAS和抑制缓激肽的降解,逆转心衰的不良血流动力学,改善心室和血管的重构。本类药物对各型CHF均有效,且有疗效确切、不良反应轻微、长期使用不产生耐药性等优点,适用于所有心室收缩和舒张功能不全的患者。39 项大规模临床试验均证实本类药物具有显著的血液动力学和左室功能改善作用、缓解或消除CHF 的临床症状、 提高运动耐力和生活质量, 并可明显降低 CHF 患者的死亡率[10]。ACEI药物常用品种有:卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、福辛普利、咪达普利等,除卡托普利为短效外、其余均为长效、强效类制剂,每日服药1~2次即可,如不能达到目标剂量,应采用患者可以接受的最大耐受剂量,在增量过程中,若出现低血压或低灌注时应首先将利尿剂减量, 停用其它对心衰无价值的扩血管剂如α受体阻滞剂、 钙桔抗剂及硝酸制剂等。肾功能轻度异常仍可继续应用[11]。
　　6 血管紧张素受体拮抗剂
　　与ACEI不同,AngⅡ受体阻滞剂(ARB)可阻断经ACEI和非ACEI途经产生AngⅡ和AngⅡl 受体结合[12],因此理论上此类药物对AngⅡ不良反应的阻断比 ACEI更直接、更完全。ARB对缓激肽的代谢无影响,因此不能通过提高血清缓激肽浓度发挥可能对心力衰竭有利的作用 ,但也不会产生可能与之有关的咳嗽不良反应。从“氯沙坦治疗老年患者评价”即EuIE(evalua tion of losartan in the elderly)试验及随后ELITE II(evaluationoflosartanin the elderly II)试 验,到2000年美国心脏协会(AH)会议上宣布的Val - HeFT试验[13]的初步结果虽然不一致,但都证实了ARB治疗CHF有效,2003年公布CHARM研究结果显示ARB可用于不能耐受ACEI的患者。
　　7醛固酮受体拮抗剂
　　醛固酮受体拮抗剂具有利尿,降低心肌胶原蛋白合成,抑制心肌纤维化,纠正低镁血症,抗心律失常,改善神经内分泌作用[14]。徐大立等[15]认为螺内酯可使内皮素(ET)、一氧化氮(NO)可用度成倍增加,改善已接受ACEI治疗的心力衰竭患者内皮功能,防止纤维化、改善纤溶和保护肾脏。RALES[16]研究发现螺内酯组患者总死亡率明显下降,同时,螺内酯还可以明显降低猝死以及由于心力衰竭恶化所致的死亡。螺内酯应用于纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级Ⅲ级~Ⅳ级,使用地高辛、利尿剂,ACEI和β-受体阻滞剂后病情不能缓解的患者,使用螺内酯要注意观察血钾和血清肌酐水平;轻度至中度心力衰竭患者使用螺内酯的疗效尚不清楚,建议暂不使用。不推荐ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂三类药物合用,以免引起高钾血症。
　　8钙拮抗剂
　　钙拮抗剂(CCB)对心脏具有负性肌力作用,故原则上不适用于心衰,但某些CCB具有更高的选择性血管扩张作用,所以在心衰治疗中初步取得了可喜的结果。如1996年的PRAICE试验[17],研究了氨氯地平对严重心衰发病率和死亡率的影响,剂量为5mg/d或10mg/d 、平均随访13.8个月,结果与安慰剂相比, 主要致死性或非致死性 事件发生率分别为42%和39%,二者无明显差异,但死亡率分别为38%和33%,表明氨氯地平有降低死亡率的趋势(P=0.07),其中对非缺血性心衰疗效较好。
　　9内皮素受体拮抗剂
　　内皮素(ET)家族包括三种异构肽(ET-1、ET -2、ET- 3),急、慢性心衰患者血ET-1水平和ETA受体均明显升高。ET具有强大的缩血管作用,且增加心脏的后负荷,使心力衰竭的血流动力学恶化,而且还具有促分裂作用,刺激心肌细胞肥大和间质增生,从而促进心室重构,影响心力衰竭预后[18]。在动物试验中,ET拮抗剂治疗心衰得到积极的效果。选择性ETA受体拮抗剂产生明显有益血流动力学效应,ETA输出量增加、内皮舒张功能异常得到改善。CHF患者单口服选择性ETA受体拮抗剂达卢生坦(darusentan) 出现剂量依赖性的血流动力学改善,而没有激活其他神经激素系统[19]。在REACH-1中,尽管ETA/ETB双重拮抗剂波生坦(bosentan,500mg)也明显改善了患者临床情况,但肝脏毒性发生率高。Kalra等[20]小剂量波生坦(125mg,bid)加上传统的常规治疗与安慰机组相比,未能改善805例重度CHF患者预后,且在ENABLE和HEAT研究中均发现治疗早期有加重心衰倾向,可能与早期液体潴留有关。
　　10 他汀类
　　他汀类药物是一种非常有潜力的药物,能够降低胆固醇水平,还能够增加NO的产生从而改善血管内皮功能,减轻斑块炎症,防止组织因子释放,使高凝状态正常化,降低血清金属基质蛋白酶的水平,减少斑块内血栓因子释放、血小板性血栓沉积等,从而抑制粥样斑块的形成,增强斑块的稳定性,减少冠状动脉事件, 调节交感神经功能和自主神经功能,包括降低心力衰竭时中枢交感神经冲动的传出,提高心力衰竭时动脉减压反射的敏感性[21]。同时,他汀类药物还具有抑制炎症细胞因子等有利于治疗心力衰竭的作用[22,23]。小样本实验认为小剂量他汀类药物治疗CHF有益。但最近公布的临床实验结果对他汀类药物在CHF者中的治疗作用提出了质疑,由于CH患者低总胆固醇水平具有不良的预后,应用他汀类药物治疗CHF存在潜在风险[24]。他汀类药物能否常规用于 CHF的治疗还需更多大规模前瞻性随机对照临床研究进一步证实。
　　11 结语
　　CHF是一个复杂的临床综合征,确切机制目前尚不明确,其发生和发展过程中有较多病理因素参与,针对其不同发病环节或病理过程衍生出诸多可能具有潜在治疗作用的药物,如何正确甄别和合理运用至关重要。部分药物具有良好的药理机制,动物试验甚至短期临床试验也显示了良好的血流动力学效应,但大规模临床研究却未能达到预期效果;部分药物由于其理论机制存在争议,还需要进一步临床验证;部分药物由于其不良反应而限制了其临床应用。无论如何,大规模临床前瞻性研究的循证医学证据是临床用药的主要依据,将具体指导临床实践。
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