[恶性黑素瘤的最新动态（三）] 黑色素瘤

　　1恶性黑素瘤的病理分期[1-3] 　　 　　美国癌症联合学会（AJCC）MM分期委员会是由许多MM中心组成，包括美国、欧洲、澳大利亚和国家癌症合作组织。他们收集了17 600例MM的临床资料、病理检查及随诊信息。经统计学分析用于查明MM患者的存活率。将结果并入2002年AJCC的MM TNM分期表（见表1）,并结合病理学上的微型分期属性―包括Breslow厚度、Clark层面、溃疡,构成新的MM分类及分期标准。认定其中肿瘤的厚度（mm）及溃疡的出现是影响MM患者存活率最重要的参数；而肿瘤侵及的组织层面只在很薄的MM（ 1.0mm）中才有意义。有关参数意义如下：
　　1.1 MM侵袭的深度[4-6]：MM侵及组织的深度，几十年来，一直是作为预测患者预后的重要参数。1953年，Alien等认为表浅MM预后好于深者，许多学者也有同样认识。由Clark描述的用变化参数（包括肿瘤侵及的层面、分期）进行分析发现，I期MM侵及表皮基底膜平面以上（原位MM）；II期MM瘤细胞侵及部分真皮乳头层，并延伸至皮肤附件周围；III期MM侵及真皮乳头层全层；IV期MM侵及真皮网状层；V期MM则侵入到皮下脂肪组织。用Clark分层法分析208例MM的病死率：II期MM有8.3%死于MM、III期为35.2%、IV期为46.1%、V期为52%。1970年，Alexander Breslow 用眼部测微计测量MM瘤体的厚度，计录从表皮颗粒层顶部到瘤基底的厚度（mm），发生溃疡者则以瘤细胞侵及的最高点至最深处为记录，对于从表皮附件延伸至真皮附件者忽略不计，除非瘤细胞已真正侵犯至真皮。Breslow认为MM的厚度(而不是侵袭的组织层次)才是判断MM患者预后的最重要参数。1997年，恶性肿瘤TNM分期法曾把Clark 平面作为T期分类首选的参数，Breslow厚度仅作为第二参考指标。2002年，AJCC对MM进行分类、分期时，则将Clark平面仅限于T1期( 1.0mm)的参考指标，而将MM厚度(mm)作为T期的首选参数。薄的MM定义为肿瘤厚度少于或等于1mm者。分期挡次由1997年的0.75mm、 1.50mm、4.0mm改变为2002年的1.0mm、2.0mm及4.0mm 三个挡次。至今，Breslow 厚度仍然是MM分期的首选参数。
　　
　　1.2 溃疡：MM发生溃疡与否，是仅次于肿瘤厚度的第二个判断患者存活率的重要指标。根据17 600病例分析，薄的MM溃疡出现率仅有6%，而厚度＞4mm的MM，发生溃疡者可达63%。有溃疡的MM其存活率只相当于更大的一个厚度MM的水平，也就是说，一个II期但出现溃疡的MM，患者存活期只相当于III期MM患者的存活率。
　　1.3 卫星病灶、过度性转移[7]：卫星病灶指与原发MM相距5cm以内但不连续的病灶；而过渡性转移(in-transit metastases)指离原发灶5cm以外的病灶，考虑为经淋巴系统的转移，这两者的临床表现及预后相当。在没有淋巴结转移时，它们分期为N2c，当同时出现淋巴结转移者、无论受侵淋巴结的多少，则归入N3期。
　　1.4 淋巴结病理分期[8]：区域淋巴结的受累与否，对MM的预后判断至关重要。在组织学上，受累淋巴结的大小与之有关，但转移淋巴结的多少才是影响预后最重要的因素。有1个淋巴结转移者，划入N1期，2～3个淋巴结受累则为N2，4个或4个以上淋巴结发生转移者、出现无光泽的淋巴结或者有卫星灶或过渡性转移灶又有淋巴结受累者，则归入N3。有溃疡病灶又有淋巴结转移者后果不佳，因此，溃疡伴有淋巴结转移者无论淋巴结的数量多少，都纳入N3期。对N1、N2期病例，又进一步划分为微型转移（组织查明者）和大体转移（临床上可触及病变淋巴结者并经治疗性切下的标本证实者）作为治疗细化的参考。有III期MM者、有溃疡MM者、同时有4个以上查明淋巴阳性者，其5年存活率只有13%；而无溃疡者，只有1个阳性淋巴结者，5年存活率为69%。
　　前哨淋巴结的活检要通过组织学及免疫染色加以确认，如免疫染色阳性、而金姆沙-伊红染色为阴性者，其分类为N0。荚膜痣(capsular nevi)需要与转移性MM区别，痣细胞巢及良性的细胞学形态有助于鉴别。免疫染色可用于查明前哨淋巴结的微型转移。
　　1.5 远位转移：原发性MM远位皮肤、皮下或淋巴结转移者属于M1a，转移至肺部者为M1b,转移到其他器官者为M1c。远位转移的MM患者其1年存活率明显降低。
　　
　　2对原发性肿瘤预测的附加因素
　　
　　有些影响预后的附加因素，虽然并未纳入AJCC的分期表内，但对预后仍有一定的影响。
　　2.1 生长方式[9]:据Clark等观察，认为MM生长有辐射式生长(radial)、垂直式生长(vertical growth)两种形式。辐射式生长是指MM细胞沿着表皮-真皮结合处平面生长，如果有瘤细胞侵及真皮乳头层，但真皮没有有丝分裂现象者，仍属于此型。一般是相当于Clark II层面。所有MM除结节型MM外，都有一个辐射性生长相，它被认为是生长过程中的一个阶段。辐射生长一般并不伴有转移。垂直式生长在真皮内有有丝分裂活动，早期垂直生长MM在真皮内有明显的细胞巢，它比表皮中者或真皮周围者要大。统计211例皮肤MM，其中辐射式生长型占65例；垂直生长者146例。5年无病存活率，垂直生长相者为63.7%；辐射生长相者为100%。统计资料显示：I期MM，垂直相生长者8年成活率为71.2%,而有122例辐射式生长者未发现有转移性病变。另一研究报道161例MM，纯辐射式生长者随诊平均13.7年，无1例发生转移者。有一个对照研究资料，属于Clark II期垂直式生长的MM，其厚度为0.76mm或更薄，并且发现垂直生长相是预测预后的惟一有统计学意义的因素。新近，另一研究提示，对77例厚度＜1mm的皮肤MM者行前哨淋巴结活检，6例呈现阳性。并发现垂直式生长、溃疡、有丝分裂高分裂率与阳性转移有相关性。虽然大多数无垂直式生长相的MM未发生转移，但有垂直式生长的MM并不都能证实有转移发生。加之，大多数垂直生长的MM并无转移，而辐射式生长的MM出现退行性变者却有转移发生。提示生长方式在预测MM转移方面有相当的不确定性。垂直生长的MM有上皮样细胞者比有梭形细胞者的预后要差。
　　2.2有丝分裂[10]:有丝分裂率是指在皮肤组织的肿瘤每平方毫米的有丝分裂数。虽然Brelow厚度是判断MM预后最主要的因素，但许多研究表明有丝分裂率也是重要指标。据 650个皮肤MM资料分析，肿瘤的厚度与有丝分裂是预测预后的两个重要参数。有丝分裂比溃疡对预后影响更大。据3 661例MM资料分析，有丝分裂为0/mm2 者的预后比1/mm2者好。不过每平方毫米有丝分裂数1～2,2～3,3～4,4～5之间其存活率并无明显差异。虽然MM的厚度、溃疡及有丝分裂都是预后预测的重要因素，但分析结果认为，有丝分裂是仅次于厚度的参数。
　　有丝分裂率同样是预测临床上厚的MM及薄的MM结果的重要指标。临床上140例大于3mm厚的I期皮肤MM的结果，总的5年及10年无病存活率分别为55.3%和47.7%。经统计学分析，证实肿瘤的厚度、浸润性生长、溃疡和有丝分裂率是重要的预后预测参数。现代研究证实，对于薄的MM，有丝分裂率是预测淋巴结转移的重要因素。一个前瞻性884例薄的MM分析提示，肿瘤的生长相、有丝分裂率、男性是预后的重要因素，并有助于对转移性的预测。
　　2.3 退行性变[11]:MM有时可出现退行性改变。其在组织学上的表现是：在MM的表皮和真皮的一侧或两侧，缺失MM的病理改变，在此区真皮内有轻微的纤维性变，有散在的淋巴细胞和噬黑素细胞。完全退化性MM是少见的，但在解释某些有转移性MM而未发现原发病灶时，可能认为是原发MM完全性退化了。退行性改变也可见于原位MM及转移性病灶。一些研究提示，退行性变伴随着不良的预后和较低的存活率。与退化程度较轻者比，明显退化者和全部退行性变者预后更差。退行性改变出现在薄的MM时，要特别注意。对比研究表明，在部分＜1mm厚度的有转移MM中，退行性变的出现率高达42%,而对照组只有5%。复习＜0.76mmMM的资料，发生转移者的原发灶，有严重退化现象者占40%,而无转移者只有17%出现退化性改变。另一资料报道，薄的(0.76mm)MM103例中有30例出现部分退行性改变，此30 例中有6例发生转移并病死。这6 例的原发灶都有超过75%的退行性改变。73例薄的MM无退行性变者无1例发生转移。有一个辐射式生长相和垂直生长相的MM研究报告，没有退行性变的垂直生长相的MM患者，可以有较长期的存活率。回顾性研究1 716例皮肤MM患者，1mm或者更薄的MM 证实转移者有67例，这67例中有13例属于第II期MM。在这13例II期有转移的病例中，有8例有另1个皮肤MM原发灶者，在转移发生前，至少已发生III层的侵犯，其余的5例有退行性改变。作者的结论是，II期的MM发生转移而没有退行性改变者是很少见的。
　　2.4 肿瘤浸润淋巴细胞[12]：这类细胞有活跃的、不活跃的及缺乏的三种状态。72例临床I期厚度为1.51～3.99mm者，随诊5年发现，低的有丝分裂率及有浸润淋巴细胞反应者，有良好的预后。有6个因素对I期MM预后预测有意义，包括：肿瘤浸润淋巴细胞、有丝分裂率、瘤体厚度、原发病灶的位置、性别及退行性变。关于肿瘤浸润淋巴细胞对285例原发性皮肤I、II期垂直生长相MM预后的影响分析，其5年、10年成活率：有活跃的肿瘤浸润细胞反应者分别为77%和55%；肿瘤浸润淋巴细胞不活跃者分别为53%和45%；而肿瘤浸润淋巴细胞缺乏者，分别只有37%和27%。多变量分析显示，肿瘤厚度及肿瘤浸润淋巴细胞是两个独立的、重要的预后因素。作者结论：对垂直生长相的MM，肿瘤浸润淋巴细胞反应是判断预后的重要参数。
　　2.5 血管淋巴侵入及血管趋向性[13]:由于MM比较薄的特性，要查明血管的长入状况比较困难。但研究表明血管淋巴的侵入对预后有影响。在102个结节性MM中查明有15例存在血管侵入现象，而且与肿瘤厚度、直径、溃疡、淋巴结受累及远处转移有关。回顾性研究215个I、II期MM，46例前哨淋巴结为阳性。淋巴结受累的危险因素有：溃疡、高有丝分裂率、肿瘤血管淋巴侵入及微型卫星病灶。瘤体厚度＞1mm，没有上述危险因素者，只有14%发生转移。血管的趋向性，在皮肤MM显示有预测转移危险的意义。
　　2．6新近Vaisanen等（Hum Pathol,2008.1）报道，曾经认为基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的表达与MM的病情、预后有关,而且MMP-2的过度表达与MM血液转移相关。作者通过对157例原发性MM患者的检测，认为MMP-2过表达（＞20%恶性细胞阳性者）MM10年存活率为51%，而低于此值者为79%。特别是在男性中，这种差异更明显。MMP-2高表达的男性MM患者，10年存活率只有41%，而低表达者可为77%。不过MMP-9与此关系并未显示。
　　
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　　[收稿日期]2008-02-20
　　编辑/李阳利