原料药清洁验证解决方案

　目

　的：

　1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。

　2 为再验证提供数据资料。

　范

　围：

　需验证的设备及容器具：

　设备编号 设备名称

　 责

　任：

　工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作 提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责指派生产人员按 对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求， 为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员 实施验证。

　内

　容：

　1、验证实施小组成员

　部 门 姓 名 备 注

　2、验证计划 2.1 生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。

　③ ② ① 2.2 验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果3、验证内容：

　3.1 验证所需文件 文件名称 文件编号 存放地点

　3.2 验证方法 3.2.1 需验证的关键部位反应釜：

　反应釜是车间关键的生产设备，该设备主要由搅拌器、反应锅体及减速机三部分组成。目前本厂需用的精制过程的脱色、中和和降温结晶，难于清洗的部位见图示：

　 图一 反应釜清洗关键点示意图

　板框压滤机擦拭法取样点示意图

　 板框压滤机：

　图二 板框压滤机清洗关键点示意图

　 三足离心机：

　①盖子内壁 ②内胆四壁 ③内胆底部 ④转轴中心壁面 ②中部滤板取样 处 ③后部滤板取样 处 ④出料口 ①进料口

　三足离心机清洗关键点示意图

　双锥回转真空干燥机：

　③进料口处内壁

　 ①干燥机内壁

　②出料口内壁

　双锥回转真空干燥机清洗关键点示意图

　振动筛：

　③筛网边缘

　②出料口

　④筛网中心 ①进料口 振动筛清洗关键点示意图 筛网

　周转桶：

　②周转桶内壁

　 ①周转桶底面周转桶擦拭法清洗关键点示意图

　3.2.2 可接受标准 3.2.2.1 化学残留可接受限度：1/1000 生产的组小批量为 500kg，最大允许残留量为：1/1000 ×500kg ＝ 500g 擦拭法取样残留限度：

　根据计算结果，最大允许残留量为 500g，各个产品的内表面积一定，按产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：

　擦拭测试：擦拭面积以 10㎝×10㎝的区域计

　 设备编号

　设备名称

　内表面积（m 2 ）

　 总计 98m 2

　按工艺要求，的最小批产量为 500㎏，其可接受残留限度 1/1000 为 500g，生产中物料接触设备的总面积为 98m 2 ，按 500g 残留产品平均分配到各个设备表面，其残留限量为：

　a.擦拭测试：擦拭面积以 10㎝×10㎝的区域计 500g×1000 残留限量 A＝―――――――――×100㎝ 2 ×10％（保险系数）×70％（取样回收率）

　98m 2 ×10000

　＝3.57㎎/100㎝ 2

　残留限度定为：3.57㎎/100㎝ 2 /25ml=0.14mg/ml

　对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在 257nm 波长处检测吸光度（磺胺甲恶唑在 3%的氢氧化钠溶液中在 257nm 处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。

　b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入 500L 的溶液，搅拌 0.5 小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：

　500g×1000 浓度限量 B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.10㎎/ml 500L×1000 对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在 257nm 波长处检测吸光度，按吸光度计算残留浓度。

　3.2.2.2 微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行， 菌落数≤50 个/棉签 3.2.2.3 按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。

　3.3 清洗剂的选择 清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶 解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱 性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为 3%的氢氧化钠溶液。精制过程中所用的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为 10 cm×10cm 的不锈钢片。

　3.4 清洁程序 3.4.1 按相应设备清洁操作规程进行清洁后。

　3.4.2 干燥 清洗结束后，反应釜通蒸汽烘干，其它设备用洁净抹布干抹布擦拭， 自然晾干。

　3.4.3 检查 清洗结束后有 QA 负责检查，内容包括：

　3.4.3.1 清洗是否严格按照规定的清洁规程进行清洁，并检查其清洁记录。

　3.4.3.2 设备清洗后是否有“已清洁”的状态标志。

　3.4.3.3 目测检查设备内外表面干燥洁净，尤其应检查难清洗的部位。

　设备编号 设备名称 目视标准

　 设备清洁、无可见残留

　 设备清洁、无可见残留

　 设备清洁、无可见残留

　 设备清洁、无可见残留

　设备清洁、无可见残留

　 设备清洁、无可见残留

　 设备清洁、无可见残留

　 设备清洁、无可见残留

　 设备清洁、无可见残留

　 设备清洁、无可见残留 3.4.3.4 检查完成后，在清洗检查记录上签名认可。

　3.5 取样及检测方法 3.5.1 取样方法 3.5.1.1 淋洗法取样：根据设备本身的特点及取样方法的特性，对反应釜等不易于采用擦拭法的设备采用淋洗法取样，待设备清洁结束后，取 500L 的溶液淋洗设备内部，重点淋洗上述关键的验证部位。于设备下端，接淋洗水样，置于样品瓶中。

　及时贴上标签，标明取样人和取样日期。取样结束，用纯化水将设备内部冲洗干净。

　药签擦拭法：取样面积：10cm×10cm（用不锈钢片制作一个内径为 10cm×10cm 的取样模具）。将模具贴于设备（板框压滤器、三足离心机、双锥回转真空干燥机、振动筛、周转桶）中上述图示的清洁关键点的内表面，生产结束清洁完成后，在其 内壁上用蘸有溶液的棉签平稳而缓慢的擦拭，在向前移动的同时，将其从一边移动 到另一边。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，与前次擦拭移动方向垂直，擦 拭过程应覆盖整个表面（擦拭示意图见下图）。4 个棉签共擦拭 100cm 2 。擦拭完后， 用溶液将 4 个棉签上的样品溶出 25ml 溶出液，并及时贴上标签，标明取样日期。

　擦拭法取样示意图

　3.5.1.2 微生物限度取样：参照 3.5.1.1 中药签擦拭法方法，用已灭菌含有生理盐水的棉签擦拭设备（应先对镊子、棉签进行消毒灭菌），用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，用四个棉签共擦拭 100cm 2 的面积。

　3.5.2 检测方法 3.5.2.1 目测检查：按照清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视，设备内、外表面应无可见残留物。

　3.5.2.2 化学残留量检测， 洗淋法检测：

　取洗淋水置于比色皿中，做为供试品溶液，在 257nm 波长处测定吸光度，以线性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。

　用擦拭法检测：

　取药签溶出液置比色皿中，作为供试品溶液,在 257nm 的波长处测定吸光度，以线性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。

　3.5.2.2.3 微生物限度检测 将取样后的 4 个棉签放于无菌生理盐水 20ml 中，用超声波洗涤 2 分钟，取洗涤水进行微生物限度检查。用琼脂培养基倒入培养皿中。取棉签洗涤水 0.1ml 均匀的涂布在培养基上，各接种 10 个培养基，30~35℃培养 3 天，观察菌落数。将每个菌落数总数相加，每个棉签菌落数=菌落数总和×总体积/4。

　3.6 擦拭法取样回收率 3.6.1 擦拭回收率 精密称取 0.02g，置 100ml 容量瓶中，用溶液溶解并稀释至刻度，分为两份，一份做为对照品溶液一份做为试验用溶液；从试验用溶液中量取 25ml 对照溶液将其均匀喷洒于 100㎝ 2 （10cm×10cm）的清洁干燥的不锈钢平板上，用吹风机慢慢吹干后， 用棉球蘸溶液按 3.5.1.1 擦拭取样方法取样后继续定容至 25ml，在 257nm 的波长处 测定的吸光度，并按下式计算回收率，连续做六次。回收率均应不低于 70%。RSD%≤5%。

　As 回收率 ＝ —―――――×100% Ar 式中：As——供试溶液中吸光度； Ar——对照溶液中吸光度；

　试验次数 As Ar 回收率 平均 RSD% 判定标准 结论 01

　 回收率 ≥70％

　02

　 03

　 04

　 05

　 06

　 结论：

　 3.7 样品检测方法验证（紫外分光光度法）

　根据中国药典 2010 版二部中的检测方法项下，的碱性溶液在 257nm 波长处有最大吸收，故选取 257nm 波长作为检测波长。

　3.7.1 专属性：

　空白溶液 1 测试：取取样用溶液作为空白溶液，按紫外可见分光光度法检测， 扫描空白溶液，记录图谱。

　空白溶液 2 测试：量取 25ml 取样用溶液，置于烧杯中，取四只取样用棉签， 置于烧杯中，超声处理，作为供试品溶液。取供试品溶液，用紫外可见分光光度法检测。

　专属性供试品溶液：称取样品 0.02g，用溶液溶解并稀释至 100ml，该溶液置于1cm 比色皿中按紫外分光光度法检测，记录色谱图。

　标准：确定的碱性水溶液在 257nm 波长处有最大吸收，且在 257nm 波长处，空白溶剂和其它可能的物料，对该检测方法无吸收干扰。

　3.7.2 检测限：

　标准溶液：按确定的标准最大限度为 0.14mg/ml，故称取样品 0.014g，用溶液溶解并稀释至 100ml。作为标准溶液。

　检测限测定：逐步稀释标准溶液，并测定吸光度，测定的吸光度达到 0.01 时的样品浓度即为检测限。

　3.7.3 精密度：

　取 3.7.2 中的标准溶液，置于 1cm 比色皿中，用紫外分光光度法测定吸光度，测定 6 次，RSD 应小于等于 5% 3.7.4 线性 按确认的样品残留浓度为 0.14mg/ml，首先精密称量 0.14g 放在 100ml 容量瓶中， 用溶液溶解稀释至刻度，作为 1000％对照溶液。用 1000%对照溶液再配制 120%、100%、80%、60%、40%和 20%的各对照溶液，包括范围的最高点和最低点以及标准点。从对照品混合溶液各盛入 1cm 吸收池中，在 257nm 测定吸收度。以吸收度对浓度（mg/ml）回归，得到回归方程和相关系数，计算得相关系数≥0.99。

　溶液一：精密吸取 12ml 于一 100ml 容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度， 混匀，即得(溶液 0.17mg/ml)。

　溶液二：精密吸取 10ml 于一 100ml 容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度， 混匀，即得(溶液 0.14 mg/ml)。

　溶液三：精密吸取 8ml 于一 10ml 容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混匀，即得(溶液 0.11mg/ml)。

　溶液四：精密吸取 6ml 于一 100ml 容量瓶中，用溶液溶解并稀释至刻度，混匀， 即得(溶液 0.084mg/ml)。

　溶液五：精密吸取 4ml 于一 100ml 容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度， 混匀，即得(溶液 0.056mg/ml)。

　溶液六：精密吸取 2ml 于一 100ml 容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度， 混匀，即得(溶液 0.028mg/ml)。

　数据见下表溶液线性

　序号 Y X b a r 吸收度 平均值 浓度 mg/ml 载距 (Ref,b≤2%) 斜率 相关系数 (应≥0.99)

　溶液一

　 溶液二

　溶液三

　溶液四

　溶液五

　溶液六

　 结论：

　 4、清洁效期评价：

　在大清洁 7 天后，对洁净区内的设备容器具进行取样检测微生物，若检测结果菌落数≤50 个/棉签，则清洁有效期定为 7 天。

　5、验证阶段性评价：

　第一阶段：

　第二阶段：

　第三阶段：

　6、验证结果及评价与建议（由验证小组根据验证结果进行评定并给出结论）。

　7、验证结果的批准：

　8、偏差处理

　 9、在出现以下情况时应对设备进行再验证 8.1 主要设备变更； 8.2 工艺变更； 8.3 生产其它产品，进行换品种清洁验证； 8.4 清洗的方法发生重大变化； 8.5 产品质量发生变化。

　( ( 赠送) )

　1.售后服务概述 售后服务方案

　公司长期以来一直致力于提供高质量、完善的支持服务，确保用户的系统稳定运行。

　公司拥有一批资深的施工人员，具有丰富的经验，能够很好的解决设备各类故障， 强大的用户支持队伍和良好的用户满意度是我们的一大优势。

　维护计划及承诺 一、 项目售后服务内容承诺 我公司贯彻执行：“诚信正直、成就客户、完善自我、追求卓越”的宗旨，对于已经竣工、验收合格的项目进行质量跟踪服务，本着技术精益求精的精神，向用户奉献一流的技术和一流的维护服务。

　我公司如果承接了端拾器项目，将严格遵循标书及合同的规定，在保证期内向业主提供该项目的责任和义务。在保修期之后，考虑到设备维护的连续性，建议业主与我公司签订维护合同，以确保此系统项目的正常运行所必需的技术支持和管理支持。

　二、 服务与保证期 在项目验收合格之日起，开始进行售后服务工作，包括以下几个方面：

　１、售后服务期； ２、维护人员； ３、售后服务项目； ４、服务响应时间。

　 三、 售后服务期 在项目验收合格之日起，即进入了售后服务期。

　售后服务期=质量保证期+质量维护期

　质量保证期：在质量保证期内，如因质量问题造成的故障，实行免费更换设备、元器件及材料。如因非质量因素造成的故障，收取更换设备、元器件及材料成本费。

　质量维护期：在质量保证期之后，即自行进入质量维护期。

　我方对所承担端拾器项目提供终身质量维护服务，以不高于本合同设备单价的优惠价格提供所需更换的元器件及材料，另收维护人员工本费。

　四、 具体措施承诺 1、首先在签订项目合同的同时与客户签订售后服务保证协议书，排除客户的后顾之忧，对客户做出实事求是的、客观的承诺。

　2、对已经验收合格交付用户的端拾器项目，在合同期内与用户进行联系，记录用户使用情况，系统运行状况等进行质量跟踪调查，变被动服务为主动服务。

　3、对已交工的端拾器项目建立系统运行档案，并进行质量跟踪。

　4、系统运行档案记录其端拾器项目运行情况、各类设备使用情况、操作人员操作水平情况及人员流动情况。

　5、针对各用户单位操作人员出现的代表性问题，定期对操作人员进行技术培训或到现场培训及指导。

　6、正在使用中的系统、设备出现故障时，公司维修服务人员接到报告后及时赴现场处理、维修。

　7、对于运行时间较长的端拾器项目，公司维修服务人员定期与客户进行联系询

　问情况，定期到客户方进行巡视、检查，并做出记录，记录归档保存。

　8、施工保证 将选派具有丰富经验的技术人员负责端拾器项目具体施工，保证安装质量及系统使用功能，并保证整个系统运行平稳、高效、可靠。

　9、系统保修 作为项目承包单位，我公司将严格遵循招标文件及合同的规定， 向业主提供端拾器项目最终验收合格之日起，在保质期范围内免费维修。

　10、保修期内设备损坏，经鉴定为设备本身原因造成的故障，我方负责免费维修或者更换；同时负责在保修期内定期对设备提供保养维护服务。

　总之，为使业主使用放心、使用方便、保证端拾器项目正常运行，公司全体技术、维护人员本着客户第一的原则，全心全意地为客户着想，全力以赴的进行工作， 让我们共同携手，为创造美好的明天而努力工作。

　五、保修服务内容及范围 我公司将为所承担的各个端拾器项目提供保修服务，有效期从项目验收后，业主在竣工报告上签字之日起。

　1、 响应时间：具体的响应时间将按故障级别划分； 2、 维修地点：用户现场。

　我公司负责实施的所有系统项目，在正常环境下做适当使用时所发生的故障， 我公司将提供约定保修服务。非当前故障，我公司安排提供服务，但需按收费标准另收费用。

　我公司的保修服务仅限于经我公司认定的合格产品。所谓不合格的产品包括：

　非经我公司供应的产品、非经我公司认定合格的产品及顾客不允许我公司做功能改进的产品。

　下列情况所发生的系统损害不包括在保修服务范围内：

　1、 使用不适当的工具进行系统维护时造成的系统设备损坏； 2、 现场环境不符合我公司建议的规范； 3、 意外、自然灾害、疏忽及不当使用、战争、暴动、罢工、雷击或电力故障、顾客搬运不当的损坏，经由非我公司人员或其授权的子承包商对系统进行修改和变 动； 4.设备的维护和信息处理方式。

　六 、

　系 统 维 护１、系统运行管理工作 为了保证系统能够长时间的正常运行，我们将进行完善的系统培训，同时制定各个系统项目操作规程，并配合业主制定操作人员责任界面及合理的交接班制度。

　２、系统维护保养 我公司的售后服务人员在维护期内将对贵方的系统项目提供服务，使它们保持良好的运行状态。

　３、月度保养 坚持月度维护保养，保证每个系统项目机械装置保持最佳工作状态。

　七、维护及服务支持措施１、电话支持服务 电话服务热线号码以我方提供给业主的号码为准(包括电话和传真号码)。如有更改，我方至少在自更改之日起 3 天内以电子邮件、传真、电话的方式通知业主。

　２、现场排除故障或技术指导 我方在接到业主的电话支持服务请求后，如果不能通过电话支持服务解决设备

　或产品发生的技术故障，且经双方商议确认需要进行现场支持的情况下，我方将派专业项目技术人员及时前往现场协助业主排除故障。

　３、电话咨询服务 对业主在使用设备或产品过程中产生的非故障类问题， 我方提供电话咨询服务。

　４、投诉受理服务 我方在公司设有用户投诉电话