【恶性黑素瘤的最新动态（六）】 黑色素瘤

　　1恶性黑素瘤的辅助治疗 　　 　　 部分有区域性转移的III期MM，手术切除可获得较长期的无病存活期，但约60%的患者最终死于转移性病变。因此，采取附加性治疗以消除临床无法查明、早已存在的微型转移是有意义的。
　　1.1 α-干扰素（IFN-α）[1-3]：厚的MM及淋巴结受累的MM手术后的复发率高。目前经FDA认可的辅助性治疗药物只有干扰素-α-2b。要使用大剂量(20百万U/m2，5天)1个月，接着用较低剂量(10百万U/m2 ，3次/周)共11个月。干扰素是由ECOG（东方癌症协作组织）依据实验研究结果而采用的。在实验中，287例为T4(＞4mm)或淋巴结阳性(N1)的MM患者，随意分为用药组与对照组。发现使用干扰素者1年存活率较高。但伴随有明显的毒性反应，大多数需要减少用药剂量。此后的研究未能证实干扰素的优越性。北方癌症中心报道262例I、II期MM，证实高剂量的干扰素并不能改善疗效。E1690研究显示，减少5年发展的程度大约10%,但存活状况没有改善。2004年，ECOG机构综合分析大剂量干扰素治疗1916例MM和对照组716例，结果：治疗组的无复发存活率明显高于对照组，但总存活率则无明显差异。新近资料报道，干扰素治疗组显示有血清学或临床上产生自身免疫的证据，提示对治疗的正效应。由于大剂量的INF毒性反应大，促使学者们对低剂量应用进行研究。结果发现，低剂量的干扰素毒性小，可以延缓MM的发展（虽然比大剂量弱），但对淋巴结转移阳性者、或无淋巴阳性的高危者，并不能提高总存活率。
　　1.2 粒细胞-巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)：Spitler等利用GM-CSF治疗III、IV期MM48例，每天皮下注射125mg/nr 为期2周，中间停歇2周，持续至少1年。治疗组的无病情发展存活期长于对照组（37个月对12个月） （P＜0.001），显示GM-CSF对MM治疗的有效性，结果使ECOG (东方癌症协作组)对此进行前瞻性研究。我们期望研究的结果。
　　1.3 癌疫苗：自源性或合成的疫苗曾被用于MM高危者，但用于转移性患者尚无资料。
　　1.4 转移性MM的治疗[4-5] ：在21世纪的今天，对于IV期的MM仍然无能为力。目前，有转移的MM患者平均存活期只有9个月，只有＜5%的患者可能存活超过5年。FDA只认可两种药物用于治疗IV期MM，即达卡巴嗪(dacarbazine)和白介素2(IL-2)。虽然这两种药物能产生适度的效果，但在延长存活期方面无明显的效应。
　　新近（2008.1）Rechia 等[6]报道了多个中心对转移性MM实施化学免疫治疗II期研究的资料。证实与单独化疗对比，化疗联合免疫疗法可提高疗效。其前瞻性研究是：对22例IV期MM患者，连续5天使用顺铂20mg/m、Vinblastin 1.6mg/m 和dacarbazine 160mg/m；pegylated IFN-2b 50mg/每周；皮下注射IL-21.8 MIU,和口服13-Cis-retinoic acid 0.5mg/kg, 每周5天，共3周/月。在6个生物化疗疗程结束后，患者有完全性、部分性反应，或者临床病情稳定者，进行维持治疗。结果：22例转移性MM患者，对治疗有反应者为54.5%(12例)，7例(31.8%)进行维持疗法，保持病情至少稳定6个月。平均无病情发展存活率和总存活率分别为23.3个月和45.7个月。最明显的毒性反应为3～4度的中性粒细胞减少和血小板减少分别为41%和18%。在维持性生物化学治疗后，有21%患者获得2度的自身免疫反应，19%患者有长期免疫增强反应。提示：对这类患者施行6个周期的生物化学治疗后，继之以维持性免疫治疗，患者完全可以耐受，并有积极的治疗效果。
　　1.4.1 达卡巴嗪或称氮烯咪胺：这是第一个用于治疗IV 期MM的药物。它经过肝脏代谢，由肾脏排出。总反应率22%，对于病变较轻、没有内脏转移的病例，治疗反应较好，但存活率改善不大。早期，它是与免疫治疗结合进行。最近，使用其口服剂型temozolomide治疗IV期MM，达卡巴嗪的反应率是12.1%；而temozolomide反应率为13.5%。因此，宜选用口服剂型，对肾功能不佳者要调整剂量。Temozolomide的毒性反应有：抑制骨髓（血小板减少）、便秘。现在temozolomide已被FDA认定用于治疗退行性星形细胞瘤和成胶质细胞瘤，至于在MM中的应用尚未定论。
　　1.4.2白介素-2（IL-2）[7-8]：第二个FDA认可的治疗IV期MM的药物是白细胞介素2。FDA于1992年同意将白介素2用于肾细胞癌的治疗，对选择性病例有一定效果。1999年，一些研究报道在进行性MM 的治疗中取得类似结果。有一组270例MM患者，用大剂量的IL-2治疗，60万～72万IU/kg/8h,5天共14个剂量。结果，客观反应率16%，完全反应率为6%。最好的反应是在有软组织和淋巴结转移的病例中，总的平均存活期为11.4个月，但治疗伴随明显的毒性反应。最常见的（＞30%）严重副作用是：高血压(45%)、呕吐(37%)、腹泻(32%)、少尿(39%)。由于副作用较大，IL-2只适用于条件较好的医疗中心。最好选用联合疗法：生物性(IL-2和干扰素 )和化学性(顺铂,cisplatin；长春碱，vinblastine；达卡巴嗪)[CVD]，联合成为生物化学疗法。Legha等采用的联合疗法是：cisplatin 20mg/m2/d，共4天；vinblastine 1.6mg/m2/d,共4天；达卡巴嗪800mg/m2,1次）；接着用大剂量IL-2（9×109IU/m2 静脉注射，共4天）及干扰素-α(5×106IU/m2 皮下注射，共5天)，结果有明显反应率为69%。虽然有一定的客观效果，但伴随的并发症较严重，有15%的患者需有密切的监护支持。62例接受治疗者总存活期仅13个月。三期临床试验结果，190例进行期的MM，任意选用CVD，或者生物化学治疗(CVD,IL-2,干扰素)，明显有效的是生物化学治疗组，总反应率是25%对48%。虽然有明显毒性反应，生物化学组的总存活率还是稍高些（11.9个月对9.2个月）。总体而言，这些疗法不能明显改善总存活率。至今还没有标准的治疗全身转移性MM的辅助性方案。
　　
　　2MM的新疗法
　　
　　 将细胞毒性药物与生物性药物结合，以抑制肿瘤血管（抗血管生成药）及刺激抗瘤免疫是临床上治疗转移性MM的一种新趋势。
　　2.1治疗性癌疫苗[9]：开头是对那些可以切除但有复发可能的高危MM，使用T-淋巴细胞毒疫苗，企图使MM发生退化或防止复发。疫苗的类型及应用方法有：自源性和同种瘤细胞溶解产物、组织工程MM细胞、MM特异多肽、自源性瘤热休克蛋白、免疫附加物瘤内注射及自源性树突细胞疫苗等。它们可以单用、也可以与免疫调节剂合用。大多数研制的防治MM的疫苗是多价同种照射的全细胞疫苗（PACV）和Melacine。应用PACV者查明，IV 期MM经切除附加PACV治疗者，5年存活率较高(39%对19%)。进一步分析，77例呈现免疫反应者有较高的存活率（75%对8%），显示疫苗的治疗效应。但是2005年4月的3期临床研究并未显示其优越性。Melacine 的效果与PACV相似。I、II期临床资料表明，IV期MM有免疫反应者、有阳性反应者为50%，有客观反应证据者为20%，然而大量二期临床试验并不能显示其效果。进一步分析，对呈现HLA-A2和C3者无病存活率较高。对Melacine的评价需要进一步研究。
　　尽管有效的MM疫苗至今尚未出现，但FDA仍然认为人乳突状瘤病毒属疫苗在预防颈部癌肿方面值得进一步研究。
　　2.2血管生成抑制剂：FDA认可抗血管内皮细胞生长因子A（bevacizumab）作为结肠癌的血管抑制剂，sunitinib maleate 作为对肾癌的血管抑制剂。类似的血管抑制剂也用于对IV期MM的试验性治疗，最值得注目的这类制剂是thalidomide,它单独应用或者与temozolomide合用，对于转移性MM未显示有明显的效力。类似的血管生成抑制剂（carboxyamido-triazolo,TNP-470……）的使用未能明显地改变转移性MM的治疗效果。上述结果提示，血管生成抑制剂如果与化疗药物联合应用可能对转移性MM产生较好的效果。
　　2.3新细胞毒药物：早期报道，联合应用paclitaxel和carboplatin治疗转移性MM没有效果，但有新的资料显示有一定的效果。如果前二者联合再加上sorafenib(BAY43-9006),反应率可超过50%。这三者的联合应用正在美国进行三期临床验证。新近CTLA4― 一种抗细胞毒T细胞毒相关蛋白也在进行三期试验。
　　
　　3MM的放射治疗[10-12]
　　
　　一般都认为MM对放射治疗有明显的阻抗性，然而，这种看法是不确切的。放射治疗曾被成功地用于治疗眼部的原发MM和雀斑样痣性MM。早期报告，用放射性核素近距离照射有效。对比手术摘除眼部MM及在瘤的顶部距离2.5～10mm、基底直径小于16mm条件下用同位素碘治疗MM的效果，分期后，1 317例随意分为两组。结果，瘤顶部放射剂量为85Gy者5年存活率为82%、手术摘除者为81%。
　　雀斑样痣性MM多见于年长者的阳光照射区。首选手术切除疗法，但对不适宜切除者则可选择放射疗法。Harwood等用放射疗法治疗28例雀斑样痣性MM，局部失败率2例(7%)。同样治疗23例恶性雀斑，局部复发2例(9%)。Tsang等对恶性雀斑18 例行切除术、36例采用放疗。3年局部控制率分别为94%、90%。结论：在MM治疗中，放射疗法是对手术切除疗法的良好改进，具有低病态率和长期可接受性的美容效果。
　　放射疗法曾用于结节性MM的治疗。Johanson等报道对行部分切除后有残存病变的MM9例行放射治疗，有7例(78%)获得局部控制。有23例MM术后复发者，放疗后9例(23%)得到完全控制的效果。放射疗法可作为手术切除后的辅助治疗手段。Creagan等报道三期临床试验资料，对56例区域性淋巴结受累的MM患者，在行淋巴结切除后施行辅助性放射治疗，剂量为50Gy，分成28次分段治疗。结果：无复发期平均持续20个月，而未行放疗者只有9个月。平均存活期放疗者为33个月，未加放疗者为22个月。不过对上述结果的评价认为有三点不足：①数据样本还不够大；②放疗设计方案还不是很精确；③对相关预后因素的分析不足。尽管有上述不足，但放射疗法在MM治疗中仍引起人们的关注。Ang等报道对MM高危者采用放疗的资料，推荐术后对原发病灶进行放射治疗的指征是：属于促结缔组织生成性MM者、切除边缘有残留癌组织者、术后复发者、MM厚度大于4mm者、出现溃疡或有卫星病变者。淋巴结切除后加用放疗的指征是：癌变侵及淋巴结包膜外、有4个或更多的淋巴结受累、受累淋巴结直径等于或大于3cm、有复发淋巴结、前哨淋巴结阳性、或不打算行完全性淋巴结切除者。他们根据这些条件，设计了放射治疗方案：总的放射剂量为30Gy，每次6Gy，每周2次。结果，获得局部-区域控制率为89%，而只行切除组只有50%。虽然结果与病灶部位无明显差异，但并发症的发生却与病变部位有关：肱骨内上髁、颈部、腋部、腹服沟部淋巴结病变治疗后5年内出现淋巴性水肿率分别为0、1%、20%、27%，而且有统计学上的差异。这种差异使Ballo等对腹股沟区病变接受放疗的指征认为是必需具备两个以上适应证者，而对头颈部者则有较宽松的适应证（多于2个淋巴结或淋巴结直径大于2cm者）。
　　通常，放射疗法适用于缓解MM转移灶的症状，研究关注的是放射剂量的选择。Overgaarn等报道14例MM患者的35处转移灶、或者是复发性病灶，分成两组：9Gy 3次、或5Gy 8次，以每周2次进行。结果完全性、持久性退化率为69%(24/35),部分反应率为29%(10/35)。总反应率为97%，两组结果无差别。Sause等报道，对62例用8.0Gy 4次，每周一次；或64例用2.5Gy 20次，5天/周。结果：用8.0Gy 组完全有效者24.2%、部分有效者35.5%；2.5Gy组完全性有效为23.4%、部分有效34.4%，两组无统计学差异。在无转移的病例中，较大剂量的放射治疗效果可能较好些，脑转移性MM死亡率很高。Meier等报道100例MM脑转移病例实行放射治疗者有一些效果。
　　综上所述，虽然放射疗法已成功作为MM的主要治疗手段、辅助疗法或作为减轻MM转移病变症状的手段。不过MM对放射的阻抗性仍然是事实，但并不能说放疗是无效的，而且这并不会影响对放射疗法在治疗MM中作用的进一步探索。
　　
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　　[收稿日期]2008-05-14
　　编辑/李阳利