第合集,风湿与临床与免疫学

　 第八篇

　 风湿与临床与免疫学 第一章

　 风湿性疾病概论 【概述】

　风湿性疾病是泛指影响骨、关节及其周围软组织，如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、神经等的一组疾病。其病因可以是感染性（如莱姆病、淋球菌关节炎等）、免疫性（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等）、代谢性（如痛风、假性痛风等）、内分泌性、退行性（如骨关节炎等）、地理环境性、遗传性（如黏多糖病、先天性软骨发育不全等）、肿瘤性等。它可以是周身性或系统性的，也可以是局限性的；可以是器质性的，也可以是精神性或功能性的。包括各种关节炎在内的弥漫性结缔组织病，是风湿病的重要组成部分，但风湿病不只限于弥漫性结缔组织病。

　弥漫性结缔组织病简称结缔组织病（CTD）是风湿性疾病中的一大类，它除有风湿病的慢性病程、肌肉关节病变外，尚有以下特点：

　1．属自身免疫病，曾称胶原病。自身免疫病有器官特异性（如慢性甲状腺炎、1 型糖尿病等）和非器官特异性两大类。CTD 属非器官特异性自身免疫病，自身免疫性是 CTD 的发病基础。自身免疫性是指淋巴细胞丧失了对自身组织（抗原）的耐受性，以至于淋巴细胞对自身组织出现免疫反应并导致组织的损伤。促发自身免疫性的病因不完全清楚，在各个CTD 的发病中可能不完全相同，大致有遗传基础和环境因素中的病原体、药物、理化等因素。其发病机制可能与淋巴细胞活化有关，活化后的 T 细胞可以分泌大量的致炎症性细胞因子造成组织的损伤破坏，同时又激活 B 淋巴细胞产生大量抗体。引起自身免疫性反应的可能因素如下：①病原体：沙门菌、志贺菌、耶尔森菌入侵 HLA-B27 阳性者后不仅引发感染，同时因这类细菌和人基因 HLA-B27 间有非常密切的相关性，它们通过相同的氨基酸序列出现分子模拟交叉反应而引起脊柱关节病。又如 EB 病毒、腺病毒可抑制细胞凋亡产物的清除，诱发自身免疫反应。②遗传基础：通过流行病学可以证明许多常见的风湿病，如强直性脊柱炎（AS）、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等均有不同程度的遗传倾向性。基因分子水平的研究，也说明这些疾病与 HIA 及 HLA 以外的多个基因相关。这些相关的易感性基因调控了免疫反应并可能引起发病及影响疾病的严重性。③隐藏的细胞表位被暴露而成为新的自身抗原。④性激素。⑤其他：如超抗原等。

　2．以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础。

　3．病变累及多个系统，包括肌肉、骨骼系统。

　4．异质性，即同一疾病，在不同患者的临床表现和预后差异甚大。

　5．对糖皮质激素的治疗有一定反应。

　6．疾病多为慢性病程，逐渐累及多个器官和系统，只有早期诊断，合理治疗才能使患者得到良好的预后。

　【风湿性疾病的范畴和分类】

　风湿性疾病根据其发病机制、病理及临床特点被分为十大类近 200 种疾病，表 8-1-1 是对这一分类的简单归纳。

　表 8-1-1

　 风湿性疾病的范畴和分类 弥漫性结缔组织病 类风湿关节炎、红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、重叠综合征、血管炎病等 脊柱关节病 强直性脊柱炎、Reiter 综合征、银屑病关节炎、未分化脊柱关节病等 退行性变 骨关节炎（原发性，继发性）

　与代谢和内分泌相关的风 痛风、假性痛风、马方综合征、免疫缺陷病等

　 湿病 和感染相关的风湿病 反应性关节炎、风湿热等 肿瘤相关的风湿病 A.原发性（滑膜瘤、滑膜肉瘤等）B.继发性（多发性骨髓瘤、转移瘤等）

　神经血管疾病 神经性关节病、压迫性神经病变（周围神经受压、神经根受压等）、雷诺病等 骨与软骨病变 骨质疏松、骨软化、肥大性骨关节病、弥漫性原发性骨肥厚、骨炎等 非关节性风湿病 关节周围病变、椎间盘病变、特发性腰痛、其他痛综合征（如精神性风湿病）等 其他有关节症状的疾病 周期性风湿病、间歇性关节积液、药物相关的风湿综合征、慢性活动性肝炎等 属本组范畴的疾病按病因和发病机制可分为：

　1 ．弥漫性结缔组织病

　简称为结缔组织病，属自身免疫病。本组疾病多因自身免疫性炎症反应而引起组织器官的损伤，血清中出现多种自身抗体是其最大的特点。组织病理上多有血管炎改变。病变累及多个系统，临床表现及预后因累及系统的不同而有相互重叠和差异。属于本组疾病的有系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)、原发性干燥综合征(pSS)、系统性硬化症(SSc)、多发性肌炎／皮肌炎(PM／DM)、血管炎等。

　2 ．脊柱关节病

　本组病人的特点为：①附着点炎；②脊柱逐渐强直；③HLA-B27 的强相关性。它包括强直陛脊柱炎(AS)、赖特综合征、银屑病关节炎、炎症性肠病性关节炎等。

　3 ．骨性关节炎

　因关节软骨的退行性变而造成关节功能的障碍，见于负重关节如膝、髋关节。

　4 ．痛风性关节炎

　 因尿酸盐结晶而引起关节急、慢性炎症。

　5 ．感染因子相关的关节炎

　 如肠道感染后反应性关节炎、链球菌感染后的风湿热等。

　6 ．其他

　 如纤维肌痛，骨质疏松症。

　总体来讲，风湿性疾病是一常见病，但其中有些疾病相对少见。据我国不同地区流行病学的调查：类风湿关节炎（RA）患病率为 0.32％～0.36 %，强直性脊柱炎（AS）约为 0.25％，系统性红斑狼疮（SLE）约为 0.07％，原发性干燥综合征（pSS）约为 0.3％，骨关节炎（OA）在 50 岁以上者可达 50％，痛风性关节炎也日益增多。因为链球菌已能被青霉素有效地控制，与之相关的风湿热已明显地减少，这说明风湿病病谱也随时代不同而改变。

　【病理】

　风湿病的病理改变有炎症性反应及非炎症性病变，不同的疾病其病变出现在不同靶组织（受损最突出的部位），如表 8-1-2 所示，由此而构成其特异的临床症状。炎症性反应除痛风性关节炎是因尿酸盐结晶所导致外，其余的大部分因免疫反应引起，后者表现为局部组织出现大量淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞浸润和聚集。血管病变是风湿病的另一常见的共同病理改变，亦以血管壁的炎症为主，造成血管壁的增厚、管腔狭窄使局部组织器官缺血，弥漫性结缔组织病的广泛损害和临床表现与此有关。

　表 8-1-2

　 风湿性疾病的病理特点

　病

　名 靶 器 官 病 变 炎症性 非炎症性 OA

　关节软骨变性 SSc

　皮下纤维组织增生 RA 滑膜炎

　AS 附着点炎

　SS 唾液腺炎、泪囊炎

　 PM／DM 肌炎

　SLE 小血管炎

　血管炎病 不同大小的动、静脉炎

　痛风 关节腔炎症

　注：

　SS：干燥综合征；SSc：系统性硬化病；PM／DM：多肌炎／皮肌炎 【病史采集和体格检查】

　风湿病是一个涉及多个学科、多个系统的疾病，其正确的诊断有赖于正确的病史采集和全身包括关节及脊柱的体格检查。因为风湿病可以分为以关节损害为主的关节病，包括 RA、OA 等，另一类是不限于关节的多脏器损害的系统性疾病，包括 SLE、血管炎、pSS 等。详细询问关节病起病方式、受累部位、数目、疼痛的性质与程度、功能状况及其演变，同时了解关节以外的系统受累情况也是必不可少的病史内容。体格检查除一般内科体格检查外，必须作肌肉、关节、脊柱的检查，包括肌力，关节肿痛及压痛部位、程度、关节畸形，关节脊柱功能等。总之，全面询问病史和体格检查是必要的，将有助于临床医师对风湿病患者做出初步诊断并指导进一步辅助检查的方向。现将常见关节炎的关节特点和常见弥漫性结缔组织病的特异性临床表现分别列于表 8-1-3 和表 8-1-4。

　表 8-1-3

　常见关节炎的特点 关节 RA AS OA 痛风 SLE 周围关节炎 有 有 有 有 有

　 起病 缓 缓 缓 急骤 不定

　 首发 近端指间关节、掌指关节、腕 膝、髋、踝 膝、腰、远端指间关节 第一跖趾关节 手 关 节 或 其他部位

　 痛性质 持续，休息后加重 休息后加重 活动后加重 痛剧烈，夜间重 不定

　 肿性质 软组织为主 软组织为主 骨性肥大 红、肿、热 少见

　 畸形 常见 部分 小部分 少见 偶见

　 演变 对称性多关节炎 不对称大关节炎，少关节炎 负重关节症状明显 反复发作

　脊 柱 炎 和（或）骶髂关节病变 偶有 必有，功能受限 腰椎增生，唇样变 无 无 注：

　少关节炎指累及 4 个或 4 个以下的关节，多关节炎指累及 4 个以上的关节 常见关节炎的关节特点：

　( 一) 类风湿关节炎

　 以慢性进行性关节病变为主的全身性自身免疫病，男女发病率约为 1：3。其特征是对称性多关节炎，以双手、腕、肘、膝、踝和足关节的疼痛、肿胀及晨僵最为常见。患者可有发热、贫血、皮下结节、血管炎、心包炎及淋巴结肿大等关节外表现，血清中可查到多种自身抗体。未经正确治疗的类风湿关节炎可反复迁延多年，最终导致关节畸形及功能丧失。

　( 二) 骨性关节炎

　 以关节软骨变性、破坏和骨质增生为主的慢性非炎症性退行性病变，中年以后多发。在 40 岁人群中患病率为 l0％～l7％，60 岁以上达 50％，75 岁以上人群中，80％患有骨性关节炎。

　( 三) 脊柱关节病

　 侵犯脊柱、外周关节和关节周围结构的多系统炎症性疾病，临床特征：①具有家族聚集倾向；②与 HLA-B27 强相关；③附着点病(肌腱端病)；④伴或不伴脊柱炎的骶髂关节炎；⑤非对称性炎性外周关节炎；⑥常伴以下表现：眼炎，口腔、肠道、生殖道溃疡，尿道炎，前列腺炎，结节性红斑，坏死性脓皮病及血栓性静脉炎；⑦类风湿因子阴性。

　 ( 四) 痛风性关节炎

　起病急骤，典型的表现为单侧第一跖趾关节的红肿热痛，疼痛剧烈，初发时数天内可自限，但可有复发。

　( 五) 其他常见结缔组织病均可累及关节，但无上述典型过程 表 8-1-4

　 常见弥漫性结缔组织病的特异性临床表现 病

　 名 特 异 性 表 现 SLE 颊部蝶形红斑，蛋白尿，溶血性贫血，血小板减少，多浆膜炎 pSS 口、眼干，腮腺肿大，猖獗龋齿，肾小管性酸中毒，高球蛋白血症 DM 上眼睑红肿，Gottron 疹，颈部呈 V 形充血，肌无力 SSc 雷诺现象，指端缺血性溃疡，硬脂，皮肤肿硬失去弹性 Wegener 肉芽肿 鞍鼻，肺迁移性浸润影或空洞 大动脉炎 无脉，颈部、腹部血管杂音 贝赫切特病 口腔溃疡、外阴溃疡、针刺反应 【实验室检查】

　（一）一般性检查 对风湿病的确诊很有帮助。常规血象、尿液、肝肾功能检查是必需的，它有助于病情分析，如溶血性贫血、血小板减少、白细胞数量变化、蛋白尿都可能与 CTD 有关。而肝肾功能又可为用药后可能出现的损害和比较打下基础。

　（二）特异性检查 包括关节液、血清自身抗体和补体水平。

　1．关节镜和关节液的检查

　关节镜是通过直视来观察关节腔表层结构的变化，目前多应用于膝关节。本检查对关节病的诊治和研究均有一定作用，在某些情况下，直视下可以鉴别关节病的性质，活检的组织标本病理检查对疾病的诊断也有重要作用。其治疗作用有关节液引流（化脓性关节炎），关节腔灌洗清除破坏的软骨碎片、残物（OA），滑膜的剔除（RA）等。抽取关节液的检查主要是鉴别炎症性或非炎症性的关节病变以及导致炎症性反应的可能原因，如尿酸盐结晶、焦磷酸盐结晶和细菌的存在。因此所有抽得的关节液都要做白细胞的分类与计数：非炎症性关节液的白细胞总数往往<2000×10 6 /L，中性粒细胞不高；而炎症性关节液的白细胞总数高达 20000×10 6 /L 以上，中性粒细胞达 70％以上，化脓性关节液不仅外观呈脓性且白细胞数更高。光学显微镜和偏振光显微镜检查各种结晶是必要的，需要时可做细菌革兰染色和培养。

　2．自身抗体的检测对风湿病的诊断和鉴别诊断，尤其是 CTD 的早期诊断至为重要。现在应用于风湿病学临床的主要自身抗体有：

　（1）抗核抗体（ANAs）：是抗细胞核内成分的抗体。因为细胞核包含多种成分，所以ANAs 其实是抗核内多种物质的抗体谱。根据细胞核内各种成分的理化特性和分布部位及其临床意义，将 ANAs 分成抗 DNA、抗组蛋白、抗非组蛋白和抗核仁抗体四大类。其中抗非组蛋白抗体，是指抗不含组蛋白，而可被盐水提取的可溶性抗原（ENA）抗体，通常称抗ENA 抗体。ANAs 阳性的患者要考虑结缔组织病的可能性，但应多次或多个实验室检查证实为阳性。此外，正常老年人或其他非结缔组织病患者，血清中可能存在低滴度的 ANAs。因此，绝不能只满足于 ANAs 阳性，而应对阳性标本进行稀释度测定。另外，ANAs 存在一个谱，对 ANAs 阳性患者，除了检测其滴度外，还应分清是哪一类 ANAs，不同成分的 ANAs有其不同的临床意义，具有不同的诊断特异性，在后面各章将述及，可以参阅。

　（2）类风湿因子（RF）：见于 RA、pSS、SLE、SSc 等多种 CTD，但亦见于急性病毒性感染如单核细胞增多症、肝炎、流行性感冒等，寄生虫感染如疟疾、血吸虫病等，慢性感染如结核病、亚急性细菌性心内膜炎等，某些肿瘤以及约 5％的正常人群。因此 RF 的特异性较差，对 RA 诊断有局限性，但在诊断明确的 RA 中，RF 滴度可判断其活动性。

　 （3）抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）：对血管炎病尤其是 Wegener 肉芽肿的诊断和活动性判定有帮助。中性粒细胞胞浆内含有多种抗原成分，其中以丝氨酸蛋白酶-3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO）与血管炎病相关密切（详见本篇第五章）。

　（4）抗磷脂抗体：目前临床应用的抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验反应假阳性等。本抗体与血小板减少、动静脉血栓、习惯性自发性流产有关。

　（5）抗角蛋白抗体谱：是一组不同于 RF 而对 RA。有较高特异性的自身抗体。抗核周因子（APF）、抗角蛋白（AKA）的靶抗原为细胞骨架的基质蛋白，即聚角蛋白微丝蛋白，其抗体 AFA 与 APF、AKA 均可出现在 RA 的早期。环瓜氨酸多肽（CCP）段是聚角蛋白微丝蛋白的主要抗原，以人工合成的 CCP 所测到的抗 CCP 抗体在 RA 有较 AFA 更好的敏感性和特异性。

　抗核抗体(ANA)谱 包括 dsDNA 抗体、抗组蛋白抗体、抗可提取核抗原(ENA)抗体谱 ANA——最常见于系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病 类风湿因子(RF) 见于类风湿关节炎、原发性干燥综合征、系统性红斑狼疮、系统性硬皮病

　ANCA 对血管炎病(Wegener 肉芽肿)的诊断和其活性判断有帮助 抗磷脂抗体

　包...