影响药物肝毒性的常见因素【影响药物肝毒性的７因素】

　　陈成伟中华医学会肝脏病学会副主任委员 　　南京军区上海肝病中心主任、教授 　　 　　临床和日常生活中经常会遇到很多人同样用一种药，大多数并不发生药物性肝病，而偏偏有少数人却发生了。影响药物肝毒性的常见因素究竟有哪些？了解这一问题对预防药物性肝病的发生具有很重要的现实意义。
　　
　　遗传
　　
　　人类的遗传差异影响着化学物质的代谢率，个体差异主要反映在细胞色素P450的药物代谢酶功能上，由于药物代谢酶的遗传多态性，药物代谢可表现为正常、弱、中间和超快代谢四个型。通常剂量下，弱代谢型的患者可出现不良反应。临床上常可见既往有药物不良反应史者，很易在应用其他药物时也产生肝损害。
　　
　　年龄
　　
　　通常，老年人肝血流量减少，肝重量减轻，肝内药物代谢酶的活性亦低下，容易发生药物性肝病。此外，健康老年人尽管肾功能正常，由于肾血流量降低，使滤过率低下（可下降50%），这样药物很容易滞留体内，增加毒性。日本有人统计，东京大学医院老年病科517例患者，12.7%出现药物不良反应，且发生率随年龄增加而增加，其中63%是人为用药误差导致。因此，有人建议，老年人用药量应为成人的2/3。
　　
　　性别
　　
　　肝微粒体内药酶的活性，男性略高于女性。临床一般也认为女性对药物敏感性稍高于男性，药物肝毒性，如氟烷相关肝病、氯丙嗪黄疸、甲基多巴相关性肝损伤和双氯酚酸黄疸等，女性均较男性多见。
　　
　　合并用药
　　
　　家庭用药时非常有必要重视药物组合相互作用的后果，以确保用药安全。
　　1993年治疗带状疱疹有良效的新药索立夫定在日本上市不久，发现其与氟尿嘧啶合用时会出现严重肝毒性，因短期内出现多起死亡事件，上市3个月就遭撤柜。此外，喹诺酮类药物与非甾体类抗炎药合用会诱发严重的中枢性痉挛。
　　不少药物对代谢其的药酶有诱导作用，可增强另一些药物毒性作用。如苯巴比妥诱导药酶后可增强溴苯的肝毒性作用 ；利福平能使异烟肼毒性增加，二者合用，肝毒性明显增加。
　　
　　嗜酒
　　
　　长期过量饮酒本身可损伤肝脏而形成脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。饮酒对诸多药物的药效会产生影响，包括消化吸收的影响和药酶的诱导等，如乙酶可增强四氯化碳的毒性作用。
　　乙醇对中枢神经系统的抑制可与其他中枢抑制药如苯二氮类药物、抗组织胺药和三环类抗抑郁药等的中枢抑制作用产生协同效应。
　　
　　基础疾病
　　
　　病理状态可影响肝毒性，如实验性糖尿病可增加四氯化碳肝毒性作用；慢性肝炎时异烟肼毒性作用也增强。活动性风湿性关节炎、风湿热或系统性红斑狼疮可增加水杨酸类药物所致肝损伤的易感性。
　　
　　炎症应激
　　
　　炎症应激可使肝脏对许多非中毒剂量药物毒性敏感性增加，如接受小剂量细菌脂多糖引起适度炎症反应，然后只要给予常用剂量的曲伐沙星就可导致特异质性药物不良反应。此外，宿主体内的炎症反应可能激发氟烷、氯丙嗪、对乙酰氨基酚和二氯芬酸等药物的特异质性药物性肝病。
　　综上所述，日常生活中有很多影响药物肝毒性的因素。因此，家庭用药时特别应注意避免。
　　（作者每周二上午在上海市沪闵路9585号南京军区上海肝病中心有专家门诊）