重症监护室泛耐药鲍曼氏不动杆菌的防治策略_泛耐药鲍曼不动杆菌

　　[关键词] 重症监护室; 鲍曼氏不动杆菌； 防治 　　[中图分类号] R378.2 [文献标识码] A [文章编号] 1005-0515（2011）-05-092-01
　　
　　鲍曼氏不动杆菌是一种非发酵革兰阴性杆菌，是人类和动物皮肤、呼吸道、胃肠道常见的条件致病菌[1]。近年来随着广谱抗生素在临床上的大量使用，鲍曼不动杆菌已成为医院感染的重要病原菌，其分离率仅次于大肠埃希菌和铜绿假单胞菌[2]，多次在亚洲、欧洲、北美、南美及西太平洋岛等地区[3]引起暴发流行。通常人们把对常用的7种抗假单胞菌的抗生素(包括抗假单胞菌的青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、碳青霉烯类、四环素类、磺胺类)中的至少3类耐药的菌株称之为多重耐药的鲍曼不动杆菌，而对上述7类抗生素全耐药的菌株称之为泛耐药的鲍曼不动杆菌。细菌对抗生素的耐药性尤其是多重药物耐药性严重地危及着抗感染疾病的治疗，并成为全球关注的重要公共卫生问题之一。
　　1 鲍曼氏不动杆菌的耐药机制
　　不动杆菌属耐药现象非常普遍，而且常对结构不同的多种抗生素具有明显的多重耐药性。鲍曼不动杆菌因其严重的耐药现象，被称为“革兰阴性的MRSA”。鲍曼不动杆菌的耐药机制非常复杂，综合目前的临床研究结果可归为以下几种[4]：①外膜蛋白缺失并由此导致外膜通透性下降。不动杆菌属外膜的通透性为大肠杆菌的1％ ～3％，这是该菌对各类抗菌药物耐药率高于大肠杆菌的主要原因。②能产生抗菌药物的灭活酶，如产生多种B-内酰胺酶水解青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类。③ 靶位或细胞功能突变，青霉素结合蛋白(PBP)靶位及与药物亲和力的改变以及细胞功能上调使细菌的耐药性发生改变。鲍曼不动杆菌还具有多种抗菌药物的外排机制，细菌多重耐药性与能量依赖性主动药物外排泵系统有密切关系[5]。鲍曼不动杆菌的主动泵出系统主要由外膜蛋白、内膜蛋白及膜融合蛋白三部分组成，另外鲍曼不动杆菌天然野生株染色体所携带针对不同具体抗生素的耐药基因也可介导特异的耐药性，其耐药基因可由染色体或质粒介导。学者们已经注意到细菌染色体基因库大小与细菌耐药性的进化能力，可能形成较强的多重耐药性甚至是泛耐药性，尽管基因大小是耐药性进化的重要因素，但抗菌药物的选择作用与暴露时间可能是耐药性进化的更重要因素。
　　2 鲍曼氏不动杆菌分布情况及耐药现状
　　田连芳[6]对112株鲍曼不动杆菌的临床分布及耐药性分析，结果显示：鲍曼不动杆菌感染主要分布在ICU、骨科，分别占48.2% 和14.3 %。呼吸道是感染发生率最高部位，占58.2% ，其次为手术切口，占27.9 %，鲍曼不动杆菌对除亚胺培南、美罗培南、头孢哌酮／舒巴坦、哌拉西林／他唑巴坦外的13种抗生素的耐药率均超过50%，显示其具有高耐药与多重耐药的特点。危卫平[7]对235株鲍曼不动杆菌的临床分布及耐药性分析,其中ICU105株，占44.68%，神经外科74株，占31.49％，呼吸内科25株，占1O.64%。本研究中，鲍曼不动杆菌对美洛培南和氨苄西林／舒巴坦的耐药率最低，均为22.13% 。鲍曼不动杆菌对3、4代头孢菌素也有较高的耐药性，如头孢噻肟、头孢他啶和头孢吡肟的耐药率分别为4O.43 %、34.89% 和58.3O% 这与质粒介导的超广谱β-酰胺酶及头孢菌素酶的产生有关；对氨基糖苷类的耐药性与以往的报道相接近，如阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素的耐药率分别为33.19% 、57.O2% 和6O.85% ，其耐药机制与产生氨基糖苷类钝化酶有关。范艳萍等[8]对2006-2009年鲍曼不动杆菌临床分布及耐药性监测发现：770株鲍曼不动杆菌在呼吸道标本的分离率最高为89.6％，其次是脓汁及分泌物，为7.7％。770株鲍曼不动杆菌的科室分布以重症监护病房ICU占29.9%、急诊病房19.7%。耐药性分析：2006-2008年鲍曼氏不动杆菌对美洛培南、 亚胺培南、头孢哌酮／舒巴坦敏感率均>93％ ，对阿米卡星、头孢吡肟、头孢他啶、左旋氧氟沙罩、哌拉西林／唑巴坦敏感率在60％～80％之间，而2009年敏感率均有所下降，前者降至58.0％～61.1％，后者降 47％～57.9％。2009年鲍曼不动杆菌对亚胺培南、美罗培南的耐药株明显增多，其耐药率由40％。覃金爱等对682株鲍曼不动杆菌分布及耐药性分析显示：其标本来源以痰为主，占所有标本的64.95 %；其次是分泌物或脓液标本，占13.34%。研究发现，其对环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率(包括中介株)超过70% ，对哌拉西林的耐药率为79.43%，对头孢他啶和头孢吡肟的耐药率分别为69.17% 和58.58% 。沈路玲[9]对重症监护病房标本中分离的鲍曼不动杆菌的耐药性分析发现：203不动杆菌，对碳青霉烯类抗生素：如亚胺培南、美罗培南的敏感率高达90％，显示出高度敏感性；而对头孢类抗生素的敏感率则在9％一50％之间；对加酶抑制剂类抗生素如头孢哌酮／舒巴坦、哌拉西林／他唑巴坦等亦具有较高的敏感性，分别是88％、52％，对奎诺酮类抗生素如左氧氟沙星的敏感率为52％。马荣[10]对重症监护病房110 株鲍曼不动杆菌的耐药性分析,鲍曼不动杆菌主要是呼吸道感染, 对头孢他啶、头孢吡肟、阿米卡星、哌拉西林/ 他唑巴坦、头孢哌酮/ 舒巴坦和环丙沙星耐药性逐年增高, 耐药率达45%- 90%, 对亚胺培南耐药为9%- 14%。
　　3 多重耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗
　　鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物呈现的极高耐药率，易造成院内感染的爆发，成为治疗中的一个难题[11]。鲍曼氏不动杆菌多重耐药或泛耐药性特征决定了它们作为少数几种最为难治的致病菌[12] 以美国临床用药考虑为主的Sanford抗菌药物治疗指南2008年版[13]推荐选用亚胺培南、美罗培南或多尼培南，或氟喹诺酮类加阿米卡星或加头孢他啶治疗鲍曼不动杆菌感染；其他药物选择或是氨苄西林／舒巴坦或多黏菌素E。目前国内临床上常用的治疗药物主要有以下几种：
　　3.1 碳青霉烯类 以亚胺培南、美罗培南或多尼培南为代表，是目前国内最常用的治疗多重耐药及泛耐药鲍曼不动杆菌的药物。该类药物抗菌谱广，抗菌作用强，本身有抗酶作用，对青霉素结合蛋白亲和力强。是治疗多重耐药或泛耐药鲍曼氏不动杆菌的首选药物。由于外排泵对美罗培南影响可能较大，而特异性的β-内酰胺酶更容易水解亚胺培南。因此，敏感试验对美罗培南敏感的对亚胺培南并不一定敏感，反过来也同样如此。目前国内报道亚胺培南、美罗培南的耐药率较低。黄支密等[14]报道的鲍曼不动杆菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率均为1.7％ ，应春妹等[15]报道的鲍曼不动杆菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率上海为4.6％ 、2.9％ ，香港为2.6％。但近年来随着碳青霉烯类抗生素的广泛使用，其耐药性也逐渐增加，应引起临床重视。
　　3.2 含舒巴坦制剂 舒巴坦是直接作用于细菌的青霉素结合蛋白PBP2，对不动杆菌有独特杀菌作用。它可抑制细菌产生的多种β-内酰胺酶及多种水解酶。由于鲍曼不动杆菌对 一内酰胺抗生素的耐药性主要是由β-内酰胺酶引起，而舒巴坦是一种B一内酰胺酶抑制剂，同时也可作用于青霉素结合蛋白(BPP)[16]。体外试验证实舒巴坦可有效抑制外排机制，可使头孢哌酮对产AmpC酶和外排的铜绿假单胞菌的MICs下降8倍，使细菌对头孢哌酮由耐药转为敏感[17]。鉴于舒巴坦特殊作用机制及其临床疗效，而且该类抗生素价格适中，故也可作为鲍曼不动杆菌感染治疗的首选药。
　　3.3 多黏菌素 多黏菌素是一类对多重耐药鲍曼不动杆菌有效的治疗药物，主要作用于细菌细胞膜，有较强的药物通透性，可产生慢效杀菌作用，但由于存在明显的肾毒性和神经毒性，过去在临床较少使用。近年来， 由于多重耐药及泛耐药鲍曼不动杆菌的出现，同时又缺乏新的治疗药物，临床上有部分学者开始对多黏菌素这些老药进行重新评估，以便选择更合适的剂量、疗程和给药途径。尽管目前国内多重耐药鲍曼不动杆菌对多黏菌素耐药的发生率不高，用多黏菌素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染的败血症、肺炎、尿路感染、伤口感染以及脑膜炎取得较好的效果，但频繁使用多黏菌素时仍要高度注意耐多黏菌素的多重耐药鲍曼不动杆菌的出现。
　　3.4 联合治疗 联合用药主要是针对其低水平无渗透力或泵出性耐药机制，通过不同的药物作用机制，两药相加可起到协同作用，增加其抗菌活性。同时，在很多情况下， 由于患者的基础疾病以及病情的严重程度及迁延，致病菌多样化，以混合感染为主。多项研究结果证实，抗菌药物的联合治疗在一定程度上可提高药物抗多重耐药或泛耐药鲍曼不动杆菌的活性。
　　3.5 新的抗菌药物 近年来,一些较新的抗菌药物如替加环素及新型头孢菌素类ceftaroline与ceftobiprole对鲍曼不动杆菌的活性有一定的抑制作用，不过目前还缺乏足够的临床资料，故其疗效仍待更多的临床试验和观察。
　　4 防治对策
　　目前泛耐药鲍曼不动杆菌成为世界性的治疗难题，ICU 因其收治的患者病情危重，住院时间长，大量使用抗生素，气管切口、气管插管、使用呼吸机等侵人性操作较多，破坏了机体的防御屏障，使呼吸道分泌功能减弱，导致鲍曼不动杆菌引起的感染明显高于普通病房。因此如何降低鲍曼不动杆菌感染及防止泛耐药鲍曼不动杆菌的发生对降低医院内鲍曼不动杆菌感染的发病率和病死率有着积极的意义。
　　4.1 重视原发病的治疗 分析患者的易感因素，应积极治疗原发病，合理使用免疫调节剂，有助于预防和控制感染及耐药菌的产生。
　　4.2 合理选用抗菌药物 不动杆菌已成为医院感染的主要致病菌，多重耐药不动杆菌的增多对临床治疗造成了威胁，规范合理的使用抗菌药物是减少其耐药的一个有效方法。在抗生素选择时应充分考虑本医院或地区的流行病学与耐药类型，参照药物的药理学特征包括药敏结果谨慎合理地使用。
　　4.3 增强医护人员意识 临床医护人员对该菌的微生物学特性、本地流行病学特征和耐药性等要有一定的认识与了解，这是有效控制感染的基础。了解ICU内细菌流行病学以及药物敏感资料，可帮助临床医师合理选择用经验性抗菌药物，迅速控制感染，提高成功率。
　　4.4 加强卫生消毒管理 由于该菌生存能力强，对消毒剂的抵抗力较强，因此要求对ICU环境进行彻底消毒，保证室内空气新鲜，认真处理使用过的医疗用品，对吸氧、吸痰、雾化吸入等设施，应配备有专人负责，集中浸泡消毒、清洗、擦干。对鲍曼不动杆菌感染患者使用后的物品单独消毒，不可与非鲍曼不动杆菌感染患者使用物品混放。强化洗手制度，避免医务人员在接触、诊治、护理病人时造成交叉感染。
　　4.5 重视医院感染的预防 不动杆菌已成为医院感染的主要致病菌，多重耐药不动杆菌的增多对临床治疗造成了严重威胁。院内不动杆菌感染的预防应受到重视，要从隔离传染源、切断传播途径、保护易感者人手，并积极治疗原发病，尽早去除诱因，增强患者体质。积极治疗患者，尽可能消除内源性和外源性感染。
　　5 结语
　　耐药鲍曼不动杆菌在近10年迅速地成为了为医院条件致病菌中少数几种最为难治的致病菌之一，它们具有很强的医院内流行病学特性。由于耐药菌的出现把临床医师逼到了无药可用的地步，从而迫使人们去考虑未来如何应对耐药菌的传播。而如何加强对感染措施的控制，避免及减少医务工作人员这个中间传播媒介及合理使用抗生素等是目前我们需要应对的重要课题。
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