他克莫司软膏联合三重修护特润霜治疗女性面部激素依赖性皮炎疗效观察_他克莫司软膏

　　[摘要]目的：了解他克莫司软膏联合三重修护特润霜治疗女性面部激素依赖性皮炎的疗效及安全性。方法：采用随机对照开放试验，他克莫司组给予他克莫司软膏外用，2次/天，待皮疹痊愈后改为1次/天，连用3天后停药；特润霜组给予特润霜外用，2次/天，待皮疹痊愈后仍可维持；联合组给予他克莫司软膏外用每日两次，特润霜外用2次/天，错时使用，待皮疹痊愈后他克莫司软膏改为1次/天，连用3天后停药，特润霜2次/天维持。于就诊的当日，用药的第7、28天复诊，记录皮疹变化，对红斑、丘疹、鳞屑及瘙痒、刺痛的总积分进行评价。结果：治疗第7天，联合组的显效率与他克莫司组相当，优于特润霜组；联合组的痊愈率优于他克莫司组或特润霜组。治疗第28天，联合组的显效率和痊愈率均优于他克莫司组或特润霜组。结论：他克莫司软膏联合三重修护特润霜治疗女性面部激素依赖性皮炎具有较好的疗效，安全性较高，在临床有一定的推广价值。
　　[关键词]他克莫司；三重修护特润霜；激素依赖性皮炎；面部
　　[中图分类号]R758.2 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455（2011）04-0627-03
　　
　　Clinical observation of tacrolimus cream combined with triple selective emollient cream in treatment of female facial steroid dependence dermatitis
　　YANG Ting, YUAN Hui-ying, PU Jie, BI Ming-ye
　　(Department of Dermatology and Pharmacy, Wuxi People"s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Wuxi 214023，Jiangsu，China)
　　
　　Abstract：ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of tacrolimus cream combined with triple selective emollient cream in treatment of female facial steroid dependence dermatitis.MethodsA randomized controlled open trial was performed. The group of tacrolimus was applied with tacrolimus cream twice per day only and the therapy was switched to once every day for three days after the rash cured. The group of emollient cream was applied with triple selective emollient cream twice per day and maintained after the rash cured. The combine group applied with tacrolimus cream and triple selective emollient cream twice per day alternately, and the later was maintained after the rash cured. The variations of the rash were recorded and the total scores of erythema, papule , scale, pruritus and twinge were evaluated in the return visit of the same day visiting , 7, 28 days after medication. ResultsThe cure rate of combine group was higher than tacrolimus and emollient cream group on 7,28 day of therapy. The obvious effective rate of combine group corresponded to tacrolimus group on 7 day of therapy, and was significantly higher than tacrolimus and emollient cream group on 28 day of therapy. Conclusions Tacrolimus cream combined with triple selective emollient cream may be an effective and safe treatment option for women with facial steroid dependence dermatitis. It was of a certain spreading value in clinical.
　　Key words: tacrolimus； triple selective emollient cream； steroid dependence dermatitis；face
　　
　　糖皮质激素因其能抑制炎症反应、快速控制症状而受到医生和患者的青睐。近年来，随着糖皮质激素外用制剂及含糖皮质激素化妆品的不规范使用，且女性面部皮肤较男性薄，并有较多机会接触化妆品，导致女性面部激素依赖性皮炎的发病率上升，已成为皮肤科门诊常见病之一。笔者采用随机对照开放的研究方式对2009年10月～2010年9月就诊的女性面部激素依赖性皮炎患者应用他克莫司软膏联合三重修护特润霜（简称：特润霜）治疗，并观察其疗效及安全性，现报道如下。
　　
　　1资料和方法
　　1.1入选标准：①女性，年龄≥14周岁；②皮损局限于颜面部，自觉有皮肤瘙痒、灼热、刺痛、干燥、紧张感、热敏感等；③皮损表现为红斑、丘疹、鳞屑，可伴有毛细血管扩张、色素沉着、皮肤萎缩；④外用含糖皮质激素制剂超过1个月，临床有依赖和反跳现象；⑤征得患者同意，并能坚持至随访结束。
　　1.2 排除标准：①皮疹局部合并明显的细菌、真菌等感染者；②合并有痤疮皮损者；③皮疹有苔藓样变者；④伴有特应性皮炎；⑤皮疹局部有破溃渗出者；⑥入组前4周内系统应用过糖皮质激素及免疫抑制剂；⑦已知对他克莫司软膏或特润霜所含成分及其化学结构类似药物有过敏史；⑧合并有发热、咳嗽、腹泻等内科疾病症状者。
　　1.3 入选病例：均为到我院皮肤科门诊就诊、根据典型病史及临床表现明确诊断为面部激素依赖性皮炎的患者，但排除激素副作用之痤疮样表现。共150例入选，年龄15～55岁，平均32.3岁。病程4月～3年，平均0.9年。按就诊日期分为三组：每组50例，因失访等原因退出/中止治疗13例，脱落率8.7%。纳入符合方案集共137例，其中他克莫司组45例，特润霜组44例，联合组48例。三组在年龄、治疗前病情等方面差异均无统计学意义。
　　1.4 治疗方法：他克莫司组：患者初诊时给予0.03%他克莫司软膏[安斯泰来制药（中国）有限公司，商品名：普特彼，规格10g/支]外用，2次/天，待皮疹痊愈后改为1次/天，连用3天后停药；特润霜组：患者初诊时给予特润霜（法国皮尔法伯雅漾护肤化妆品研制公司，200ml/支，成分含Ca2+／Mg2+值均衡的活泉水、红花籽油、矿油、甘油、椰子油、聚山梨醇酯-60、月见草油、山梨坦硬脂酸酯、合成鲸蜡、聚二甲基硅氧烷、苯氧乙醇、卡波姆、氯苯甘醚、甘氨酸、戊基鼠李糖苷、苯甲酸、氢氧化钠、水、EDTA二钠、野大豆籽提取物、丁羟甲苯）外用，2次/天，待皮疹痊愈后仍可维持；联合组：患者初诊时给予0.03%他克莫司软膏外用，2次/天，特润霜外用，2次/天，错时使用，将乳膏或霜剂薄薄涂于患处至完全吸收，待皮疹痊愈后他克莫司软膏改为1次/天，连用3天后停药，特润霜2次/天维持。三组均不口服药物。
　　1.5 观察方法：于就诊的当日，用药的第7、28天复诊，记录患者面部皮疹情况，判断疗效并观察不良反应。观察指标包括主观症状和皮损情况，前者为瘙痒和刺痛程度，后者为皮疹的变化，如红斑、丘疹、鳞屑。
　　1.6 疗效判定标准：根据改进的EASI 4级评分法[1]进行评价，计算疗效指数。皮损面积初诊时定为4分，每缩小25%为下降1分；红斑、丘疹、鳞屑、瘙痒和刺痛，临床症状和体征分别按0=无、1=轻、2=中、3=重，进行评分，疗效指数=（初诊时总积分－每次随访时的总积分）/初诊时总积分×100%。疗效判定：以总积分值减少的百分数作为疗效指数来判断疗效。疗效指数≥90%为痊愈，疗效指数60%～89%为显效，疗效指数20%～59%为有效，疗效指数＜20%为无效。痊愈率=痊愈/例数×100%，显效率=（痊愈+显效）/例数×100%。
　　不良反应评估：每次随访记录患者可能出现的不良反应，若发生则记录其发生时间、表现及转归等，并予治疗，退出试验且分析不良反应原因。
　　1.7统计学方法：采用χ2检验，P＜0.05具有统计学意义。
　　
　　2结果
　　2.1疗效比较：经过治疗后，三组的第7、28天痊愈率见表1。治疗第7天，联合组的显效率与他克莫司组相当，优于特润霜组，联合组的痊愈率优于他克莫司组或特润霜组；治疗第28天，联合组的显效率和痊愈率均优于他克莫司组或特润霜组。
　　2.2不良反应：试验中有12例因初次使用他克莫司软膏或特润霜有刺痛感，其中10例患者在刺痛部位外涂金霉素眼膏后缓解，并嘱患者将外用药冷藏后使用，继续使用上述两种外用药后刺痛症状逐渐减轻至消失，另2例不能耐受而退出试验。有4例初次使用他克莫司软膏或特润霜后有红斑丘疹加重、感瘙痒加重，予3%硼酸溶液湿敷或加服抗组胺药后有减轻，并退出试验。
　　3讨论
　　研究发现[2]，局部外用激素可抑制角质形成细胞的增殖和成熟，可使蛋白、脂类合成和角化颗粒减少而使表皮变薄。角质变薄、板层小体数量和脂质的减少，可使表皮的屏障功能受损而使经皮水分丢失增加，表皮完整性的破坏可致皮肤对外界刺激的敏感性增加，这些病理生理学改变在临床上表现为表皮变薄、皮肤干燥、脱屑，易敏状态及对皮质类固醇激素的依赖。上述各种发病机制可以解释激素依赖性皮炎相应的临床表现。激素依赖性皮炎的治疗方法虽然较多，但临床以综合治疗为宜。在停用或撤停激素的初期，由于病情的复发甚至加重，以往临床一直缺少无糖皮质激素副作用的高效治疗手段。外用氟芬那酸丁酯软膏曾被作为是解决这一问题有效方法，然而在临床中应用并不广泛。钙调神经磷酸酶抑制剂(他克莫司软膏)在皮肤科的应用，不仅开创治疗特应性皮炎的新纪元，同时也为治疗激素依赖性皮炎提供了有效手段[3]。
　　他克莫司软膏为非糖皮质激素外用免疫调节剂，具有较强的局部抗炎作用，抑制T淋巴细胞增生、活化；同时，也能抑制IL-3、IL-4、IL-5、TNF-α和IFN-γ基因的转录[3]，这些都可能是他克莫司治疗炎症性皮肤疾病的理论基础。该药相对分子质量小、皮肤渗透性好，适宜外用，治疗皮炎可替代激素类制剂的抗炎作用，并具有局部免疫调节和止痒作用，又避免了长期外用激素制剂引起的不良反应。他克莫司有0.03%和0.1%两种浓度，本实验入选患者均采用0.03%他克莫司软膏外用，以避免药物对面部的刺激。试验中也发现部分单用他克莫司软膏的患者在激素依赖性皮炎痊愈后的1～3周时有反跳，反跳程度较轻，与既往的临床观察相似[4]，我们认为这不仅与T淋巴细胞增生、活化被抑制后他克莫司减量过快有关，亦与患者的皮肤屏障功能未完全恢复所致的易敏状态有关。本组有约8%的患者对此药有一过性的刺激反应，对症治疗后继续使用刺激反应逐步减轻，未发现有增加或加重毛细血管扩张，亦未发现有明显的色素沉着或皮肤变薄。
　　特润霜中有多种保湿成分，月见草油、红花籽油、椰子油等参与角质层水合作用，在皮肤屏障受损时可减少经皮失水量，还可有效地补充皮肤屏障功能受损时正常脂质的丢失，恢复角质层储水功能，增加对外界刺激的耐受性，阻止激素依赖性皮炎进一步加重。活泉水所含Ca2+／Mg2+值均衡，Ca2+含量42.7mg/L，在皮肤屏障受损时能及时从受损角质层向基底层补充Ca2+，有效地维持Ca2+浓度梯度稳态，维持皮肤屏障稳态，Mg2+能否维持皮肤屏障稳态有待进一步研究[5]。此试验只有较少患者单用特润霜有疗效，我们认为：特润霜仅修复表皮屏障功能，而对真皮浅层炎症无明显作用，仅靠减轻过敏原刺激使激素依赖性皮炎好转或自愈可能需要更长的时间。激素依赖性皮炎患者多属于干性或敏感性皮肤，待皮炎痊愈后仍需长期使用特润霜等保湿剂，或在湿润气候时（如夏季）减少或短期暂停使用。
　　从本研究看来，他克莫司软膏联合特润霜外用治疗激素依赖性皮炎，比较他克莫司软膏单用有如下优点：①起效更快，联合用药第7天的痊愈率优于他克莫司组；②疗效更佳，联合用药第28天，显效率和痊愈率均优于他克莫司组，且患者反跳症状较少发生，他克莫司的累积使用量少于单用组。结合临床有以下体会：①他克莫司软膏主要作用于真皮浅层，抑制T细胞增生、活化，减轻炎症反应；而特润霜主要作用于表皮，修复表皮屏障功能，减少过敏原的刺激，两者作用互补，同时改善激素依赖性皮炎在表皮和真皮浅层的病生变化，从致病机制层面上治疗激素依赖性皮炎；②联合用药早期，他克莫司易通过受损的皮肤屏障，吸收相对较多，而在治疗后期随着皮肤屏障功能修复，他克莫司在不改变使用方法的情况下吸收相对减少，符合治疗后期药物逐渐减量的过程，不易发生反跳症状；而单用他克莫司时，受损的皮肤屏障未得到明显修复，他克莫司呈持续的高吸收状态，但在减量使用时，他克莫司吸收量骤减一半，易造成炎症的反跳。
　　总之，他克莫司软膏联合三重修护特润霜治疗女性面部激素依赖性皮炎具有较好的疗效，安全性较高,在临床有一定的推广价值。
　　
　　[参考文献]
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　　[2]杜晓杭，宋为民．糖皮质激素性皮炎的研究进展[J]．国外医学皮肤性病学分册，2005，3l(5)：268-270．
　　[3]顾 恒．糖皮质激素依赖性皮炎的诊断与治疗[J]．中华皮肤科杂志，2007，40（1）：5-6．
　　[4]张理涛，刘玉�，马秀亮，等．他克莫司软膏治疗面部激素依赖性皮炎临床体会[J].中国美容医学，2007，16(5)：668-669.
　　[5]杨 挺，浦洁，施和建. 地奈德乳膏联合三重滋润霜治疗婴幼儿面部干燥性湿疹疗效观察[J].中国美容医学，2010，19(2)：238-240.
　　
　　[收稿日期]2011-02-20[修回日期]2011-04-03
　　编辑/李阳利