卒中患者血压水平与卒中后认知障碍关系的研究进展

吴雅婷，魏宸铭，武剑，2，3

卒中是全球第二大常见的成人死亡及残疾原因。除了局灶性神经功能缺损导致的残疾外，卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）也是卒中的常见并发症之一。研究表明，9.2%～31.4%的卒中患者患有卒中后痴呆，而PSCI的发病率则可能更高，为35%～47%[1-4]。近期针对中国人群的研究发现，PSCI的发病率甚至高达80%[5]。PSCI会导致记忆、理解、感知、语言和执行功能受损，从而导致卒中患者生活质量下降、功能恢复减慢，并且PSCI也是卒中患者死亡率增高的独立危险因素[6]。因此，近年来PSCI一直备受关注。高血压是卒中的重要危险因素，被认为是PSCI的潜在危险因素[7]。此外，多项研究表明，血压变异性（blood pressure variability，BPV）也与PSCI密切相关[8-9]。但目前对卒中患者血压水平与PSCI的相关性缺乏系统性认识，卒中后的最佳血压控制水平以及严格控制血压对卒中患者认知功能的益处也尚不明确，故本文针对卒中患者血压水平与PSCI的相关性进行综述。

PSCI是指在卒中事件后3～6个月内出现并达到认知障碍诊断标准的一类综合征[10-11]。研究发现，约30%的缺血性卒中患者伴有认知障碍[12]。卒中患者可能在卒中发病后急性期即出现神经精神症状以及认知功能的急剧下降，这主要是由较大的梗死面积和一些特定的病变（如涉及角回、海马和额叶皮质的病变）所致。大部分卒中患者则是在卒中后3个月内出现认知障碍[13]。由于国家、种族和诊断标准之间的差异，目前研究认为，卒中后3个月内认知障碍的患病率在24%～39%[14]。针对中国人群，Zhou等[15]对434例卒中患者进行了为期1年的随访，结果表明，卒中后3个月内的认知障碍患病率为37.1%。但Geng等[16]研究发现，PSCI的患病率在卒中后3个月达到高峰，然后逐渐下降，但目前尚不清楚这种趋势是否为暂时性脑功能障碍或应激损伤恢复的结果。PSCI也并非不可逆的，一些患者的认知功能可能会在卒中发作后3～6个月恢复到基线状态[17]。部分患者在早期出现PSCI后，认知功能可能会再次出现加速下降[18]。最终20%～30%的PSCI患者会发展为痴呆[3]。

过去学者将PSCI等同于血管性认知障碍，认为PSCI是卒中引起的神经解剖学病变。然而，PSCI通常包括血管损伤和神经退行性两个过程。研究认为，早发性PSCI是卒中病变特征和大脑弹性相互作用的结果，而迟发性PSCI则主要与严重散发性脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD）的存在有关[19]。研究表明，PSCI还与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）相关，AD可能导致了1/3的PSCI病例[20]。AD及CSVD的这些病理变化可能代表大脑对卒中和血管病变的恢复能力下降，是PSCI病变的重要基础。AD的病理改变可能更多地与卒中后早期认知功能障碍相关[19]。研究发现，大约30%的早期PSCI患者在淀粉样蛋白PET-CT上显示出与AD类似的表现，显著高于年龄匹配的卒中后非痴呆患者[21]。此外，脑微出血和白质高信号的存在也被证明与卒中后早期认知功能的下降有关[22]。严重的CSVD病理改变，如3个或更多的腔隙或严重脑白质变性，则被证实是卒中后晚期认知功能下降的显著预测因素[23]。系统评价研究已证实多种危险因素与PSCI密切相关，血管危险因素包括高血压、糖尿病等则是PSCI的主要可控危险因素之一。高血压为卒中重要的危险因素，也与PSCI的风险增加有关[24]。

2.1 血压与卒中后认知障碍的相关性 高血压已被证实与认知障碍密切相关。研究发现，高血压对认知的不利影响可能始于儿童期（10～18岁）和青年期（18～44岁）[25-27]。基于大型人群的研究已证实，中年时期血压水平的升高会增加晚年患痴呆的风险[28]。血压与认知之间的关系可能因年龄而异。对于老年患者，血压与认知之间的相关性目前仍有争议。有研究发现，高血压与晚年的认知障碍独立相关，并且认知功能随着收缩压的增加而下降[29-30]。英国一项研究则认为，收缩压水平与血管性痴呆风险之间的相关性随着年龄的增长而降低[31]。高血压对老年人认知的保护作用，可能是由于充足的脑灌注有助于维持正常认知。已有研究发现脑血流量较低的患者，其认知功能下降和痴呆的发生率均较高[32-33]。

研究发现，对于PSCI，在急性卒中患者中，较低或较高的血压均预示着不良的预后，同时也会增加PSCI的风险，并且入院时较高的收缩压水平是早期PSCI的独立危险因素[34]。He等[35]共纳入了796例急性缺血性卒中患者，探究了缺血性卒中早期血压水平对PSCI的影响，结果发现急性缺血性卒中发作后7 d内的收缩压水平和PSCI存在U形关联，较低或较高的血压水平均与3个月时PSCI风险增加相关。将收缩压/舒张压维持在143～158/93～102 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）这一水平，可能有利于减少PSCI的发生。针对中国人群的另一项多中心前瞻性队列研究同样发现，高血压（收缩压≥140 mmHg）是急性脑梗死后出现认知障碍的独立危险因素，并且收缩压高的急性脑梗死患者不太可能在认知上保持稳定或改善，收缩压<140 mmHg的患者在卒中后3个月以及1年时的MoCA评分均更高，并且在排除复发性脑梗死的影响后，收缩压仍然对认知表现有显著影响[36]。在梗死后慢性期，较高的晨起后血压和睡前血压被证明为PSCI的独立危险因素，且睡前高血压相较于晨起高血压与PSCI的相关性更为密切[37]。Levine等[38]研究发现，更高水平的收缩压以及更低水平的舒张压与卒中发作后90 d内发生的认知障碍相关，但是在校正了相关混杂因素后，这一相关性则并不显著。考虑其原因主要是收缩压较高的患者可能年龄较大，受教育程度较低，以及卒中严重程度较高。Sachdev等[39]的研究同样认为高血压并非卒中后3～6个月认知障碍的危险因素。目前血压与认知的关联尚无定论，结论因研究而异，可能与研究设计和目标人群不同有关。

2.2 血压影响卒中后认知障碍的机制 PSCI的发展取决于卒中的位置、大小，每搏输出量，相关的神经元损伤，神经炎症的持续时间，海马异常，以及在卒中发作前即预先存在的或卒中后出现的脑部病变[40]。目前认为在PSCI患者脑内，CSVD及AD相关的病理改变可能在卒中发作前就预先存在，或者在卒中后进一步发展，并且与血压密切相关。已有研究证实，高血压可导致颞叶、丘脑、前额叶皮质，特别是海马体等大脑区域的功能连接性降低，从而引起记忆力受损，且收缩压水平与记忆力水平呈线性负相关[41]。高血压还可导致海马体积萎缩。即使在携带了APOEε4等位基因的健康老年人中，血压升高也与海马体积减小和认知功能下降有关[42]。高血压对大脑结构的影响，可能始于中年时期，英国的一项大型流行病学研究显示，成年早期—中年时期的血压升高与69～71岁时白质高信号体积的增加和脑容量缩小有关[43]。高血压导致的脑白质病变、脑萎缩、微出血等病理改变也可显著影响认知功能[19，44]。在大鼠模型中，高血压可导致脑实质淀粉样蛋白沉积增加，还可增加前额-顶叶区和海马区血管壁中淀粉样蛋白的沉积[45-46]。

除此之外，脑自动调节可能也在PSCI的发展中起到重要作用。高血压可引起动脉管壁僵硬，从而损害大脑的自动调节功能。高血压导致的小动脉及毛细血管的变化，可导致脑血流量减少和脑灌注不足，导致“神经血管单元”功能失调，增加炎症过程和血脑屏障的破坏，最终可引起认知功能的下降[47-49]。

BPV是一种复杂的现象，是指血压在一定时间内的波动程度。BPV包括24 h内发生的短期波动、不同天数的中期波动以及数周、数月甚至数年的血压变化[50]。越来越多的研究表明，无论血压水平如何，BPV为卒中的危险因素，且BPV可能比高血压本身更重要。关于BPV与认知障碍的相关性也是近年来研究的热点。已有研究证实，较高的BPV与认知障碍相关[51]。大型前瞻性队列研究发现，每日BPV的增加是普通老年人群发生全因性痴呆、血管性痴呆及AD的重要危险因素[52]，较高的长期BPV同样可能增加痴呆的风险[53]。我国一项探究BPV与PSCI之间关系的队列研究发现，卒中发作7 d内较高的中期收缩压与卒中后3个月PSCI发生风险增加独立相关，可使PSCI的发生风险增加2～4.5倍，而中期舒张压则与PSCI的发生风险无显著关联[16]。Lee等[54]研究发现入院时较高的BPV（尤其是舒张压变异性）与急性腔隙性梗死患者3个月后的认知功能下降显著相关。在缺血性卒中患者中，较高的长期BPV也被证实是卒中后认知能力下降较快的独立危险因素[55]。一项针对非心源性缺血性卒中的研究同样发现，卒中后痴呆的风险随着长期BPV的增加而增加[56]。但BPV影响认知的潜在生物学机制尚未完全明确。目前认为，BPV可能与PSCI的主要病理生理学改变有关，包括AD病理改变、CSVD变化和缺血性神经变性等。慢性亚临床脑血管损伤可能可以解释BPV与PSCI的相关性[57]。此外，越来越多的证据也将脑灌注不足与更高的痴呆风险联系起来。BPV过高可导致脑灌注受损，增加脑血流变异性，进一步引起脑血管损伤而导致认知障碍风险增加[58-59]。长期BPV增加还可导致大动脉硬化，而过度增大的BPV可能使大脑暴露在更大的脉冲压力下，损害大脑的微血管，导致大脑萎缩和CSVD，最终导致痴呆。研究发现，较高的日间BPV和长期BPV都可能对血管壁施加更高的机械应力，并导致内皮损伤[59]。动物实验还表明，较大的BPV会抑制一氧化氮的产生并损害血管内皮功能，导致“神经血管单元”损伤、血脑屏障破坏，从而导致认知功能减退[60]。炎症同样可能在BPV与认知障碍中发挥作用，短期收缩压变异性增加与血管炎症有关，导致认知障碍的长期风险增高[61-62]。

控制高血压在卒中的治疗中发挥着重要作用。目前证据表明，人口统计学特征、血管危险因素和卒中类型等均是PSCI的重要预测因素。在这些因素中，高血压是PSCI的一个重要且可控的危险因素，控制血压或BPV可能可降低PSCI的风险。在动物实验中，血管紧张素受体阻滞剂有效地降低了Aβ42的毒性、反应性小胶质增生及细胞凋亡，从而在30 d内减少急性缺血事件后的梗死面积并预防PSCI发生[63]。

目前已有一些临床试验探究了降低血压对认知功能的影响，但结果仍有争议。降压治疗与认知功能的关联可能与适当的用药时间、用药长短以及药物类别有关。Ihle-Hansen等[64]纳入首次卒中的患者，对其进行严格的血压控制，结果发现血压控制对认知功能可能存在潜在的有益影响，但仍需要更长的随访时间或更大的样本量才能证明其意义。欧洲收缩期高血压（systolic hypertension in Europe，Syst-Eur）随访研究得出，长期抗高血压治疗可使痴呆风险降低55%[65]。培哚普利预防复发性卒中研究（perindopril protection against recurrent stroke study，PROGRESS）共纳入6105例既往患有卒中或TIA的患者，结果显示联合使用血管紧张素转换酶抑制剂类药物和吲达帕胺进行积极降压，可将PSCI的总体风险降低1/3，对维持卒中后患者的认知功能有积极作用[66]。Li等[67]的一项大型前瞻性队列研究同样发现，在以男性为主的人群中，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物可有效预防PSCI。但斯堪的纳维亚坎地沙坦急性卒中研究（Scandinavian candesartan acute stroke trial，SCAST）和缬沙坦对急性缺血性卒中适度降压的疗效观察（valsartan efficacy on modest blood pressure reduction in acute ischemic stroke，VENTURE）试验则表明，在急性期给予血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物可能会导致90 d内神经功能预后不良以及早期神经功能恶化[68-69]。在一氧化氮对卒中的疗效（efficacy of nitric oxide in stroke，ENOS）试验中，共纳入4011例发病48 h内收缩压升高（140～220 mmHg）的急性卒中患者，结果表明，使用硝酸甘油降血压治疗7 d（平均收缩压/舒张压为150～167/83～90 mmHg）对患者的认知功能没有明显影响；
与停止治疗相比，继续降压治疗还会使急性卒中患者在90 d内的认知评分明显降低。长期单独使用美卡素或与雷米普利联合应用的全球终点试验研究（ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global end point trial，ONTARGET）同样发现，即使收缩压较低的患者认知功能保留程度较高，但荟萃分析也并未显示出降低血压对认知功能的益处[70]。因此，BPV可能是影响认知的更为关键的指标。一项关于平均血压、BPV与痴呆或认知障碍关系的荟萃分析发现，BPV效应强于平均血压[71]，但目前仍缺乏控制BPV对预防PSCI的效果的相关数据，有待于日后的进一步研究。

PSCI是一个复杂动态的过程，在卒中患者中的患病率很高。导致PSCI的机制除了与卒中相关的神经解剖学病变外，AD相关的病理学改变以及CSVD的存在或进展均可能对早期和晚期PSCI产生不同的影响。血压与PSCI之间的关系复杂，二者的相关性可能因年龄、卒中的不同阶段等因素而不同。有学者认为血压或BPV可能对PSCI的主要病理生理过程产生潜在的负面影响，一些研究的结果也证实控制血压或者BPV可能有助于PSCI的改善或预防。目前PSCI缺乏有效的控制及改善方法，血压为PSCI的一个可控制的风险因素，仍需日后进一步的研究来明确卒中不同阶段的血压或BPV对卒中后短期或远期认知障碍的影响。

【点睛】卒中后认知障碍发病率高，严重影响患者的生活质量及预后，控制血压可能有助于预防或改善卒中后认知障碍。