两种卡培他滨联合化疗方案对胃癌术后转移复发患者的疗效影响

周文广，应浩杰，张晓敏

胃癌是临床常见消化系统恶性肿瘤，多发于40～70岁中老年男性人群，可并发消化道出血、胆总管受压及幽门梗阻，出现头晕、呕吐、黄疸等临床症状，或因穿孔导致弥漫性腹膜炎，危及患者生命[1,2]。手术是最常用治疗方式，但对于进展期患者，术后复发及转移风险极高，此时仅能采用以化疗为主的非手术治疗，延长生存期[3]。卡培他滨是一种新型口服抗癌剂，推荐其与紫杉醇或奥沙利铂联用治疗晚期胃癌，但目前关于两种方案对胃癌的临床效果对比研究较少[4]。本研究选取解放军联勤保障部队第960医院收治的术后转移复发胃癌患者101例，探讨卡培他滨联合紫杉醇及卡培他滨联合奥沙利铂两种方案对该病患者生存期及血清肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖链抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、糖链抗原724(carbohydrate antigen 724，CA724)的影响。

1.1 研究对象 选取2019-01至2021-01解放军联勤保障部队第960医院淄博医疗区收治的术后复发或转移胃癌患者101例，根据治疗方式的不同将患者分为卡培他滨联合紫杉醇方案组(T组)、卡培他滨联合奥沙利铂方案组(O组)。T组51例，男32例、女19例，年龄38～74岁，平均(63.56±9.51)岁；
乳头状腺癌25例，管状腺癌18例，黏膜腺癌8例；
ⅢA期4例，ⅢB期19例，ⅢC期22例，Ⅳ期6例；
局部复发或淋巴转移40例，软组织转移28例，肝转移12例，肺转移7例，卵巢转移6例，骨转移3例；
胃窦癌34例，胃体癌12例，胃底癌5例。O组50例，男29例，女21例，年龄36～75岁，平均(64.49±4.92)岁；
乳头状腺癌21例，管状腺癌20例，黏膜腺癌9例；
ⅢA期5例，ⅢB期21例，ⅢC期20例，Ⅳ期4例；
局部复发或淋巴转移37例，软组织转移29例，肝转移10例，肺转移9例，卵巢转移8例，骨转移4例；
胃窦癌32例，胃体癌15例，胃底癌3例。两组性别、年龄、病理类型、肿瘤分期及转移位置等临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经本院伦理委员会批准进行，患者及家属均签署知情同意书。

纳入标准：(1)符合胃癌规范化诊疗指南(试行)》中胃癌诊断标准[5]；
(2)无化疗禁忌征，符合卡培他滨化疗指征；
(3)预计生存时间>6个月；
(4)患者生存质量(卡氏功能状态)评分≥70分；
(5)存在实体性可测量病灶；
(6)入组前1个月未接受过放化疗；
(7)神志清醒，自愿配合治疗及研究工作。排除标准：(1)合并心、肺、肝、肾功能障碍；
(2)妊娠期或哺乳期；
(3)合并精神疾病；
(4)合并其他恶性肿瘤；
(5)合并其他严重感染；
(6)中途退出者。

1.2 资料方法 T组患者采用卡培他滨联合紫杉醇方案，静脉滴注紫杉醇注射液(上海新亚药业有限公司；
国药准字H20113538；
5 ml；
30 mg)175 mg/m2，1次/21 d，口服卡培他滨片(上海罗氏制药有限公司；
国药准字H20073024；
0.5 g)1 000 mg/m2，2次/d，连续服用14 d，停药7 d，21 d为1个疗程。O组患者采用卡培他滨联合奥沙利铂方案，静脉滴注奥沙利铂(南京制药厂有限公司；
国药准字H20000686；
50 mg)130 mg/m2，1次/21 d，口服卡培他滨片1 000 mg/m2，2次/d，连续服用14 d，停药7 d，21d为1个疗程。两组均完成两个疗程以上化疗，每次化疗前后检测患者血常规及心脏、肝、肾功能，常规服用保肝及止吐药物，随访至化疗开始后1年。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效 治疗两个疗程后根据RECIST 1.1实体肿瘤疗评价标准评估化疗效果[6]。(1)完全缓解：靶病灶均消失，靶结节及非靶结节均无病理意义(短径<10 mm)；
(2)部分缓解：可测量靶病灶直径总和缩小程度超过30%；
(3)进展：可测量靶病灶直径总和增大超过20%，或出现任一可测量新病灶；
(4)稳定：病灶缩小未达到部分缓解标准，增大未达到进展标准。化疗总有效率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数)/所在组总病例数×100%。

1.3.2 肿瘤标志物 两组患者化疗前、后空腹抽取静脉血3 ml，检测血清肿瘤标志物癌胚抗原CEA、CA199、CA724水平。

1.3.3 远期疗效 两组患者完成治疗后开始随访，随访至2022-01，记录生存情况，统计其中位生存期。

1.3.4 毒副反应 比较两组治疗期间毒副反应发生情况，根据美国国立癌症研究所指定的通用毒性标准(national cancer institute common toxicity events，NCI-CTC)进行毒副反应评价[7]，针对胃肠道反应、肝肾功能异常、手足综合征、血液或淋巴系统症状、脱发等毒副反应进行评级。1度：可耐受，无需降低用量，无需干预即可较快恢复；
2度：需减药或停药，经对症处理后可好转；
3度：症状明显，体征指标异常或器官发生病理改变，需停药且并特殊处理，或毒副反应持续1周；
4度：症状具致命性，需紧急撤药并急救处理，或毒副反应持续1个月以上。3～4度为中重度毒副反应。

2.1 近期疗效 两组临床疗效及总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两种卡培他滨联合方案治疗术后转移复发胃癌患者近期疗效比较 (n；
%)

2.2 肿瘤标志物 两组化疗前、后的CEA、CA199、CA724水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 两种卡培他滨联合方案治疗术后转移复发胃癌患者前后肿瘤标志物水平比较

2.3 远期疗效 止随访日期，T组中位生存期为13个月(95% CI：11.932～14.068)，O组中位生存期为13个月(95% CI：11.535～14.465)；
Log-rank检验显示，两组Kaplan-Meier曲线差异无统计学意义(χ2=0.443，P=0.506，图1)。

图1 两种卡培他滨联合方案治疗术后转移复发胃癌患者生存曲线分析

2.4 毒副反应 两组1～2度胃肠道反应、肝肾功能异常、手足综合征、血液或淋巴系统症状、脱发发生率，3～4度肝肾功能异常、脱发发生率比较，经χ2检验与校正χ2检验，差异无统计学意义(P>0.05，表3)。两组毒副反应经对症处理后均有所缓解。

表3 两种卡培他滨联合方案治疗术后转移复发胃癌患者副反应比较 (n；
%)

胃癌是起源自胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，起初病变仅限于黏膜及黏膜下层，表现为非典型增生及胃间变，后续则直接沿黏膜或浆膜浸润至食管及十二指肠，同时可直接播散至邻近组织器官肝、脾、横结肠及大网膜等，亦可直接通过胃旁腹腔动脉淋巴结或胃下淋巴结转移，或通过门静脉转移至全身各处[8,9]。胃癌早期症状隐匿且无特异性，导致其早期诊断率极低，超过40%的患者确诊时已失去根治性治疗机会，且部分患者根治性手术后依然存在复发及转移，因此绝大部分患者均需接受化疗[10]。

CEA是位于19号染色体上的一种糖基化蛋白，作为一种广谱肿瘤标志蛋白，具有较大的分子量，其升高与多种肿瘤发病相关[11]。CA199、CA724均是与消化道肿瘤发病相关糖蛋白，其血清水平与原发肿瘤大小及恶性程度相关，特异性较高，二者水平升高是胃癌复发及转移的高危因素[12]。将此三种标志物共同检测可提高灵敏性及准确度，对胃癌预后的预测价值高。本研究结果显示，T组与O组近期疗效总有效率比较无统计学意义，化疗后血清CEA、CA199、CA724水平均显著降低，但组间比较无统计学意义，提示两种方案均可有效控制术后转移复发胃癌肿瘤生长，改善预后。卡培他滨是新一代氟尿嘧啶类抗肿瘤药，作为一种5-氟尿嘧啶前体药，可经肠黏膜吸收后在胞苷脱氨酶、羧酸酯酶、胸苷磷酸化酶三级酶促反应的作用下，发挥其高度细胞靶向性，选择在肿瘤细胞内转化为5-氟尿嘧啶，发挥其药物毒性，亦具有模拟5-氟尿嘧啶持续静脉灌注的药动力特性，具有较强的抗实体瘤活性[13]。紫杉醇是自红豆杉中提取到的一种天然抗癌物质，可促进微管蛋白聚合，打破微管蛋白与微管蛋白二聚体平衡状态，稳定微管并抑制其解离，从而抑制癌细胞有丝分裂，发挥其抗癌特性[14]。奥沙利铂是第三代铂类药物，作用机制与顺铂相同，杀伤力更强，且与5-氟尿嘧啶具有协同作用，二者联用可进一步提升抑癌功效[15]。陈涛等[16]研究显示，与单纯卡培他滨化疗比较，卡培他滨联合奥沙利铂化疗在抑制晚期结直肠癌患者癌细胞恶性生物学方面更具优势。

此外，本研究通过随访比较两组远期疗效及毒副反应发现，两组Kaplan-Meier曲线生存率及1～2度胃肠道反应、肝肾功能异常、手足综合征、血液或淋巴系统症状、脱发发生率，3～4度肝肾功能异常、脱发发生率比较，差异均无统计学意义，提示两种方案远期疗效及安全性相似。黄前堂等[17]在观察卡培他滨维持化疗对术后复发转移胃癌患者的治疗效果时发现，患者中位生存期为12.3个月，本研究Kaplan-Meier曲线显示，两组中位生存期均为13个月，与文献[17]报道结果基本一致。

总之，卡培他滨联合紫杉醇与卡培他滨联合奥沙利铂对术后转移复发胃癌患者均具有较好的疗效，且安全性相似。但本研究为单中心、小样本研究，且随访时间较短，无法统计患者未来更长时间内的预后情况，将作为今后研究方向。