沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭及其常见合并症的研究进展

鲁 默，周 华

随着人口老龄化加剧，心血管疾病发病率居首位，超过肿瘤和呼吸系统疾病[1]。《中国心血管健康与疾病报告2020》指出，心血管病现患人数约为3.3亿例[2]。心血管疾病发生的主要危险因素包括高血压、血脂异常、糖尿病、慢性肾脏病等。随着危险因素的增加，多数心血管疾病可能发展为心力衰竭。目前的诊疗策略包括积极控制和预防危险因素，但仍不能较好地控制心血管事件发生，延缓心力衰竭发展进程。临床研究显示，心力衰竭病人并发高血压、糖尿病、高尿酸血症及心律失常概率越来越高[3]。综述沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭与其各类常见合并症之间的关系及沙库巴曲缬沙坦对该类病人的治疗效果，以期为临床诊疗提供新思路。

心力衰竭是全球病人数增长最快的心血管疾病，为心血管疾病的终末阶段[4]，由于心室重构、心功能异常、心肌损伤及循环障碍等，导致心脏收缩和(或)舒张功能障碍。心力衰竭主要的发病机制为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin-aldosterone system，RAAS)、交感神经系统、利钠肽系统(NPs)等神经激素代偿机制的激活，发生的关键机制是病理性左心室重构[5]，与左室收缩功能紧密相关[4]。

沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，具有双重作用的新型化合物[2]。沙库巴曲缬沙坦是由沙库巴曲、缬沙坦以1∶1等摩尔比组成[3]，不仅可抑制RAAS，同时还可减少血管扩张肽的降解，如缓激肽、P物质、C型利钠肽和肾上腺髓质，从而产生复杂的神经-激素调节，与选择性RAAS抑制相比可能具有较大的有益作用。有研究显示，ARNI能治疗射血分数降低心力衰竭及其他心血管疾病[5]。沙库巴曲经肝脏酶作用产生活性的脑啡肽抑制剂，从而扩张血管，利尿排钠，抵抗心肌细胞增殖等[6]。另一主要成分缬沙坦是一种血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物，相较于血管紧张素Ⅱ 2型受体(AT2R)，缬沙坦对血管紧张素Ⅱ 1型受体(AT1R)具有较大的亲和力，可抑制由AT1R介导的血压升高和纤维化，从而抑制肥大生长、细胞衰老、内皮功能障碍、心血管和肾脏重塑，不干扰AT2R有益的降压和心脏保护作用[7]。

3.1 心力衰竭合并高血压 75%的心力衰竭病人合并不同程度高血压。Framingham心脏研究显示，男性高血压病人发生心力衰竭的风险是正常受试者的2倍，女性是正常受试者的3倍[8]。长期血压控制欠佳的病人，常出现左室舒张功能不全，从而导致心室重构；
当出现以压力负荷为主的心室重构时，压力负荷持续增加，舒张功能张障碍进行性加重，继而导致射血分数保留心力衰竭(HFpEF)[9]；
出现以容量负荷为主的心室重构时，容量负荷持续增加，左心室呈进行性扩张，进而导致射血分数降低心力衰竭(HFrEF)[8]。由此可见高血压是心力衰竭的原因之一。国内外已有关于沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的研究。在PARADIGM-HF亚分析中，沙库巴曲缬沙坦组使N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)降低到≤1 000 pg/mL的概率是依那普利组的2倍；
PARAGON-HF试验表明，治疗第12周时，沙库巴曲缬沙坦对NT-proBNP的降低程度大于缬沙坦[10]。多项研究表明，动脉硬化和/或盐敏感度较高的老年高血压病人是心力衰竭的高危人群，应用各类降压药对老年高血压病人的降压效果不理想，PARAMETER研究表明，相较于单用ARB类药物的病人，沙库巴曲缬沙坦治疗脉压较大的老年收缩期高血压病人时，24 h内可显著降低收缩压和脉压[11-12]，且能优先降低夜间血压。有研究显示，夜间血压对心力衰竭病人具有重要的临床意义，尤其与HFpEF密切相关[13]。PARAGON-HF试验显示，HFpEF病人常合并难治性高血压，沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF合并难治性高血压的病人在降低收缩压方面有突出的表现[14]。总之，沙库巴曲缬沙坦不仅能降低NT-proBNP，还可通过减低血压，改善心室重塑，减慢心力衰竭进程，降低心血管死亡率或心力衰竭住院率。

3.2 心力衰竭合并2型糖尿病 2型糖尿病是心血管疾病的主要危险因素之一，30%～40%的心力衰竭病人合并2型糖尿病[15-16]。合并糖尿病的心力衰竭病人因糖脂代谢异常，从而诱发氧化应激反应，激活炎症通路，进而破坏代偿性心肌细胞增生和肥大，引起病理性心肌重塑，加重心力衰竭的临床症状[17]。有研究表明，同时患有心力衰竭和2型糖尿病病人的死亡率远高于单纯心力衰竭病人[18]。HFPEF合并2型糖尿病病人死亡率增加了约2倍[19]。按照指南进行药物治疗1年后，合并2型糖尿病病人心脏结构和功能改善程度较非糖尿病病人差，主要是由于合并2型糖尿病病人心肌负荷更重，心肌缺血发生率更高，心肌脂肪和间质纤维化组织含量更高及显著的神经体液和自主功能改变[20]，因此，联合治疗糖尿病和心力衰竭尤为重要。在PROVE-HF试验中2型糖尿病病人服用沙库巴曲缬沙坦后，心肌重塑改善，生活质量提高，主要原因是沙库巴曲缬沙坦既能阻断肾素-血管紧张素系统，又能抑制脑啡肽酶。①通过抑制RAAS，增加血管紧张素Ⅱ活化，进而减弱胰岛素抵抗，阻断血管紧张素Ⅱ 1型受体，可适当提高胰岛素敏感性，此机制调节葡萄糖代谢作用不显著。②通过抑制脑啡肽酶增加利钠肽，促进多种血管活性肽分解，如生物活性利钠肽、缓激肽、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ、胰高血糖素样肽1等，增加血管活性肽浓度。不仅有助于控制血糖，还能增强脂肪组织的脂质动员、肌肉氧化能力和脂联素释放，其中脂联素与糖尿病性心肌病的病理性心肌重塑呈负相关。2型糖尿病病人醛固酮水平升高，可抑制一氧化氮合酶，促进炎症/纤维化，并对心肌细胞产生直接的有害影响。ARB中的缬沙坦通过RAAS降低下游醛固酮的上调途径，从而改善心肌损害。相关研究表明，ARB可抵消脑啡肽酶抑制引起的血管紧张素Ⅱ浓度升高，导致心力衰竭的重塑[20]。在PARADIGM-HF后续试验中发现，沙库巴曲缬沙坦治疗合并2型糖尿病的HFrEF，对病人血糖情况的改善优于依那普利，表现为较低水平的糖化血红蛋白[21]。一项为期3年的研究中，沙库巴曲缬沙坦组中需要开始给予胰岛素干预治疗控制血糖的病人，结果表明，沙库巴曲缬沙坦不仅显示出对心力衰竭的益处，还有利于葡萄糖代谢。在PARADIGM-HF试验中显示，沙库巴曲缬沙坦对血糖控制有积极作用，但与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦未显著降低新发糖尿病发生，这可能是由于该项分析中新发糖尿病病例数量较少[22]。沙库巴曲缬沙坦对各类心力衰竭合并2型糖尿病病人的相关研究较少，仍需开展大量临床研究，以期观察沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭合并2型糖尿病病人的疗效。

3.3 心力衰竭合并高尿酸血症 尿酸与多种心血管疾病的发生发展有着紧密的联系。心力衰竭合并高尿酸血症病人心血管疾病发生率和死亡率呈升高趋势[23]。另有研究表明，尿酸水平是全因死亡率、心血管死亡率和心血管事件发生率的重要预后指标[24-25]。相关研究指出，慢性心力衰竭现阶段主要的治疗药物为利尿剂、RAAS拮抗剂和β受体阻滞剂[26]。长期大量使用利尿剂可竞争性抑制尿酸排泄，导致血容量减少和尿酸重吸收增加。尿酸可增加氧化应激，激活炎性细胞因子，损伤血管内皮细胞，诱导心肌细胞凋亡，促进心室重构，促使平滑肌细胞凋亡，加快慢性心力衰竭发生发展[27]，但高尿酸血症诱发心力衰竭的机制尚未明确，其中炎症反应和氧化应激在心力衰竭的发展中发挥着关键作用。黄嘌呤氧化酶是负责嘌呤碱基转化为尿酸的关键酶，是循环中氧化应激反应发生的主要来源[28-29]。黄嘌呤氧化酶的过度激活可能是高尿酸血症和心力衰竭病人死亡率、住院率增加的重要原因。高尿酸水平可诱导心肌胰岛素抵抗，影响心肌收缩和舒张功能，因此，高尿酸血症诱导胰岛素抵抗可能是心力衰竭的重要病理机制。PARAGON-HF试验中沙库巴曲缬沙坦组229例(9.5%)病人和缬沙坦组318例(13.3%)病人，另进行了必要的降尿酸治疗(包括黄嘌呤氧化酶抑制剂、促排药物和秋水仙碱等)，表明应用沙库巴曲缬沙坦可在纠正心力衰竭的同时降低尿酸；
应用沙库巴曲缬沙坦降尿酸效果不如使用碱化尿液、促排等药物，因此，此药不作为单纯治疗高尿酸血症的主要方案[30]。目前，关于沙库巴曲缬沙坦治疗各类型心力衰竭合并高尿酸血症的研究较少，仍需大量临床数据证实沙库巴曲缬沙坦的治疗价值。

3.4 心力衰竭合并室性心律失常 约50%的心力衰竭病人可能发生心源性猝死，常见的原因是发生室性心动过速、心室纤颤，其次是发生心动过缓和无脉电活动。有研究显示，对120例家庭监测植入型心律转复除颤器(ICD)超过18个月的病人，相较于ACEI/ARB治疗，沙库巴曲缬沙坦可减少室性期前收缩、非持续性室性心动过速(VT)、室性心律失常等[28]。2021年心力衰竭相关指南将推荐非缺血性病因病人植入ICD的强度从Ⅰ级降低到Ⅱa级，并建议在植入设备前至少进行3个月药物治疗[31]。相关研究支持了这一观点，特别是沙库巴曲缬沙坦对心脏重构有良好的作用，若左室射血分数增加到35%以上，可能无需进行ICD[32]。一项小样本研究证实沙库巴曲缬沙坦可降低HFrEF病人发生室性心律失常的风险，从而降低心力衰竭病人死亡率[25]。目前沙库巴曲缬沙坦对心律失常的作用机制尚未明确，仍需研究加以验证。

沙库巴曲缬沙坦的临床价值已得到充分证实，其替代传统药物治疗心力衰竭的疗效得以佐证。沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭常见合并症，如高血压、2型糖尿病、高尿酸血症、心律失常等有卓越的表现。随着研究不断深入与更新，沙库巴曲缬沙坦在诸多方面表现出巨大潜力，有望在临床实践中取得广泛应用。