《2022,JSC/JSTDM临床实践指南：替考拉宁治疗药物监测》解读

王 润

红河哈尼族彝族自治州中医医院(红河 654399)

该指南根据2017年日本医疗信息分发处出版的方法手册制定，对循证推荐进行了系统性回顾、Meta分析和临床研究[1- 2]，选择9个临床问题(clinical questions,CQs)，为MRSA感染患者替考拉宁的目标谷浓度(trough concentration，Cmin)确定给出建议。在思维分类中，推荐基于证据的确定性(强推荐；
中等推荐；
条件性推荐；
不推荐)评估来支持这些建议。由于治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)的随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)较难实践，一些推荐的内容也很难用上述术语来解释，因此，对每个CQ的建议和证据级别进行分级在指导方式中采用了经过修改的思维分类(表1)。指南草案已上传到JSC和JSTDM的主页，在2021年6月2日至7月2日期间获取外部公众意见，必要时进行修订。指南的日文版得到JSC和JSTDM委员会同意，并于2021年6月发表在《日本化疗杂志》上。每隔5年，JSC和JSTDM委员会将决定修订此指南的必要性。

表1 指南推荐等级和证据水平

2.1 替考拉宁TDM的药动学/药效学参数

药-时曲线下面积/最小抑菌浓度(area under drug-time curve/minimum inhibitory concentration，AUC/MIC)是替考拉宁的关键药动学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD)参数[3]。基于AUC制定的给药方案是最理想的，但由于许多医疗机构都没有AUC估算软件，所以在临床路径中推荐谷浓度作为替代指标。即替考拉宁的Cmin是AUC制定给药方案的替代。Matsumoto等[4]研究报道，在AUC/MIC≥900的患者中，替考拉宁治疗成功率为87%，Ramos-Martín等[5]研究证明MIC值为0.5 mg/L的MRSA菌株，AUC/MIC值应为610.4才能达到杀菌效果，且需要更高的暴露阈值才能抑制耐药菌的出现。模型引导精准用药(model-informed precision dosing,MIPD)是一种比较有前景的工具，可为个体化合理用药提供参考。该方法为使用数学模型在特定的技术下预测个体化剂量，有越来越多的研究使用MIPD软件简化TDM流程，以提高个体化给药的准确性[6]。几个研究证明了将MIPD结合万古霉素TDM临床实践的可行性[7- 8]。与谷浓度指导给药相比，AUC指导给药更可降低万古霉素治疗过程中引发的肾毒性[9]。虽然该方法可以作为一个前景预期，但目前还需进一步临床研究来明确MIPD是否适用于替考拉宁。

2.2 TDM监测人群

2.2.1 TDM的主要目的 替考拉宁TDM应用于严重感染，急、慢性肾功能不全，肥胖或低体重，烧伤感染或低蛋白血症患者以及儿科患儿。对替考拉宁应答不佳或有不良反应史的患者，也应进行TDM以评估是否需要调整用药剂量。既往推荐达到临床疗效的Cmin≥10 mg/L，显著低于引起不良反应的浓度(血小板减少症Cmin≥40 mg/L；
肾毒性Cmin≥60 mg/L)。指南认为对于接受标准剂量替考拉宁的患者，常规TDM并不是必须的。实施TDM主要是为了明确谷浓度对临床疗效的影响，而不是为了预防不良反应[10]。

2.2.2 不同人群替考拉宁的目标Cmin对于严重或复杂的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)感染，指南建议替考拉宁目标Cmin为20～40 mg/L。替考拉宁为高蛋白结合率的抗菌药物，在低蛋白血症或烧伤的患者中较难达到有效谷浓度。儿科患者的PK值范围不同，个体间谷浓度也存在显著差异，因此需要根据患者个体情况来调整替考拉宁的目标谷浓度。

2.3 初始TDM的时机

2.3.1 确定替考拉宁目标谷浓度 指南建议达到稳态前第4天的谷浓度为目标谷浓度，并于第4天达到稳定状态之前进行TDM。替考拉宁半衰期长达83～163小时，需要较长时间才能达到稳态，如果第3天进行TDM，每日2次给药连续2天的患者应在给药18小时后进行采血，第4天的血药浓度可作为评估最初三天的负荷剂量。对于肾功能不全及严重感染、目标谷浓度超过20 mg/mL的患者，应在初始TDM后7天内复查TDM(III-A)。在稳定状态下，14天的反复给药可获得93%的稳态浓度。

2.3.2 PK评估时机 为了在剂量调整下尽快达到目标浓度，早期PK评估十分必要，指南建议在第4天达到稳定状态之前进行TDM，临床研究中普遍采用第4天的血药浓度作为替考拉宁的目标Cmin。

2.4 非复杂性的MRSA感染目标Cmin

2.4.1 不同肾功能患者替考拉宁的Cmin肾功能正常或轻度受损的非复杂性的MRSA感染，指南推荐替考拉宁治疗目标的谷浓度为15～30 mg/L。与Cmin<15 mg/L的浓度相比，Cmin15～30 mg/L的替考拉宁谷浓度显著提高了治疗成功率。Cmin15～30 mg/L不会增加肾毒性或肝毒性风险。因此，与Cmin<15 mg/L相比，Cmin15～30 mg/L更可提高临床治疗效果，对于非复杂性的MRSA感染患者也没有增加发生不良反应的风险。

2.4.2 替考拉宁的Cmin范围 由于替考拉宁比万古霉素耐受性好，治疗范围可逐渐增加到较高浓度。在英国一项长达13年的大型回顾性研究发现，对于所有类型的感染，替考拉宁的Cmin可从14.5 mg/L增加到21.8 mg/L。日本的临床研究认为，MRSA感染肺炎患者，替考拉宁Cmin16.3 mg/L可能比9.4 mg/L的治疗成功率更高。指南认为肾功能不全患者替考拉宁谷浓度≥15 mg/L是临床治疗成功的关键因素。替考拉宁Cmin15～30 mg/L的肾功能不全患者中，肾毒性和肝毒性的发生率分别为13.1%和2.6%，与Cmin<15 mg/L的患者相比差异不显著。

2.5 难治性MRSA感染替考拉宁的Cmin

2.5.1 难治性MRSA感染替考拉宁Cmin对于严重和/或复杂性MRSA感染，如感染性心内膜炎和骨髓炎，指南建议替考拉宁Cmin为20～40 mg/L(III-A)。Cmin≥20 mg/L和Cmin<20 mg/L的患者,肾毒性和肝毒性的发生无显著性差异，也证实了目标谷浓度≥20 mg/L的安全性。指南建议对于重症感染、感染性心内膜炎以及骨和关节感染、金葡菌感染心内膜炎患者替考拉宁目标Cmin≥20 mg/L。因此Cmin≥20 mg/L是替考拉宁治疗菌血症/复杂性MRSA感染早期临床反应的独立有效因素。

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2.5.2 不同Cmin不良反应发生率 替考拉宁的不良反应与Cmin相关，Cmin≥40 mg/L时可出现血小板减少，Cmin≥60 mg/L时可发生肾毒性。在金黄色葡萄球菌感染性心内膜炎患者中，维持Cmin40～60 mg/L 的高负荷替考拉宁治疗方案可导致更高的不良事件发生率，如血小板减少和发热。替考拉宁Cmin<20 mg/L和Cmin20～40 mg/L患者的肾毒性发生率分别为7.2%和8.1%，肝毒性发生率分别为3.0%和1.5%，组间差异无统计学意义。

2.6 替考拉宁给药方案优化

2.6.1 初始3天给药方案 指南建议最初3天基于实际体质量的负荷剂量方案和随后的维持剂量方案为：(1)达到替考拉宁Cmin15～30 mg/L方案：①在最初3天内给予5次10 mg/kg(第1天10 mg/kg,q12h,第2天10 mg/kg,q12h，第3天10 mg/kg，qd)。②最初3天予4次12 mg/kg(第1天12 mg/kg,q12h，第2天12 mg/kg，qd，第3天12 mg/kg，qd)，上述两个方案第4天均予6～6.7 mg/kg，qd维持剂量(Ⅱ)。(2)达到Cmin20～40 mg/L方案：在最初3天内予5次替考拉宁12 mg/kg(第1天12 mg/kg,q 12 h,第2天12 mg/kg,q12h，第3天12 mg/kg，qd)(Ⅱ),第4天予6～6.7 mg/kg，qd维持剂量(Ⅲ-A)。不管是否调整剂量，早期均应复查TDM以确保Cmin≥20 mg/L。

2.6.2 负荷剂量 负荷剂量是指治疗开始时给予高剂量药物以提高药物浓度，由于替考拉宁的半衰期较长，在治疗过程中，为了达到有效浓度，早期2～3天的负荷剂量是必要的。如上述最初3天的12 mg/kg替考拉宁方案，为达到指南推荐的Cmin≥15 mg/L或Cmin≥20 mg/L。一旦达到最佳浓度，就可以开始较低的维持剂量方案。

2.6.3 达到目标Cmin15～30 mg/L的给药方案 指南指出3次替考拉宁400 mg,q12h的剂量，可达到Cmin10 mg/L。400 mg,q12h，给药5次，可达到Cmin10～15 mg/L，给药5次600 mg(≥80 kg，800 mg)q12h后，68%的患者在第4天达到Cmin15～30 mg/L。3天内采用4次600 mg，q12h负荷方案也可达到Cmin≥15 mg/L。60%的患者在2天内接受4次12 mg/kg，q12h剂量的治疗，达到了Cmin15～30 mg/L。3天内给药12 mg/kg 4次，第4天的平均替考拉宁Cmin14.9±5.2 mg/L[11]。

2.6.4 达到目标谷浓度20～40 mg/L的给药方案 3次负荷剂量≥9 mg/kg，q12 h，可在10天内达到替考拉宁Cmin≥20 mg/L[12]。指南建议在早期使用3至5次12 mg/kg，q12h的替考拉宁以达到Cmin≥20 mg/L。5次12 mg/kg，q12h的负荷方案，可确保在72小时内达到Cmin≥20 mg/L,在3天内接受5次剂量12 mg/kg，q12h的患者中，75%的患者达到Cmin20 mg/L。

2.6.5 维持剂量 一旦使用适当的负荷剂量方案在开始72小时内达到替考拉宁的有效谷浓度，目标浓度必须一直保持。指南建议6～6.7 mg/kg，qd可作为肾功能正常患者的维持剂量。必要时也需要根据患者自身情况通过增强负荷剂量方案使Cmin20 mg/L。

2.7 优化肾功能不全患者替考拉宁给药方案

2.7.1 肾功能不全患者给药方案 对于肾功能减退的患者，建议根据实际体重和估算肾小球滤过率(mL/min/1.73 m2)来调整剂量。采用初始三天负荷剂量，剂量应根据患者肾功能进行调整(Ⅱ)。在后续替考拉宁维持剂量时应考虑到对肾功能的实质性影响，通过TDM监测优化维持剂量。

2.7.2 肾功能不全患者目标谷浓度 无论患者的肾功能如何，都不建议首次减少剂量。负荷剂量后，对于肾功能不全患者应降低维持剂量。由于替考拉宁的半衰期非常长，2～3天的负荷剂量对所有使用替考拉宁的患者都是必须的，以期更快地达到有效浓度。由于替考拉宁负荷给药时间较其他抗生素长，肾功能不全患者应考虑药物清除率的影响。指南报道需要5次12 mg/kg q12h的负荷剂量，才能使肌酐清除率(creatinine clearance,CLCR)为70 mL/min的患者替考拉宁Cmin≥20 mg/L，而对于CLCR为20～40 mL/min的患者，每次剂量可降至10 mg/kg。肾功能正常和轻度肾功能不全的患者在最初3天接受6次400 mg替考拉宁后，可使Cmin≥15 mg/L。中度和重度肾功能不全的患者在3天内接受5次400 mg替考拉宁可达到有效目标谷浓度。在肾功能降低的患者中，采用减少负荷剂量的方案可获得与肾功能正常患者相似水平的谷浓度。指南建议肌酐清除率130 mL/min的患者增加5次剂量18 mg/kg，q12h。对于负荷剂量后TDM初始达到目标谷浓度的患者，还应随访TDM评估维持剂量。肾功能不全患者达到目标Cmin后维持剂量可根据CLCR调整，CLCR为40 mL/min患者替考拉宁维持剂量给药4 mg/kg，q24 h和CLCR20 mL/min 的患者2 mg/kg, q24 h给药，都可以维持Cmin20 mg/L。

2.8 低蛋白血症患者TDM建议

2.8.1 低蛋白血症患者替考拉宁负荷剂量 替考拉宁与血清白蛋白的结合率高，低蛋白血症患者由于血清白蛋白减少导致游离型替考拉宁增多，使其在体内的分布和清除率增加，血药浓度降低(Ⅱ)。虽然低蛋白血症患者替考拉宁的总浓度降低，但游离药物的浓度保持不变，只有与血浆蛋白结合的替考拉宁浓度降低。因此，指南认为该类患者无需调整推荐负荷剂量方案(Ⅲ-C)。与无低蛋白血症患者相比，低蛋白血症患者替考拉宁的目标谷浓度可能更低，这取决于患者低蛋白血症的严重程度(Ⅲ-A)。

2.8.2 低蛋白血症患者替考拉宁的目标谷浓度 替考拉宁与血浆蛋白结合率>90%，因此，在低蛋白血症患者中替考拉宁的游离分数较高，这在ICU患者中较为常见[13]。Yoshida等[14]研究报道，血清白蛋白浓度≤2.2 mg/dL是危重患者替考拉宁血谷浓度降低的显著危险因素。血清白蛋白浓度为<2.5 mg/dL是降低谷浓度达标率的独立危险因素，血清白蛋白浓度≥3.5、2.5～3.0和<2.0 mg/dL时，替考拉宁的谷浓度分别为25.7、21.6和16.2 mg/L。即使低蛋白血症患者替考拉宁谷浓度降低，游离药物的浓度也不会改变，而游离药物浓度是影响疗效和不良反应发生的主要因素。指南建议在血清白蛋白浓度正常(3.4～3.6 g/dL)的患者中，替考拉宁Cmin20 mg/L，游离浓度估计为1.2～1.3 mg/L。为了在中度低蛋白血症(2.4～2.6 g/dL)和重度低蛋白血症(1.4～1.6 g/dL)患者中达到相应的游离替考拉宁浓度，指南推荐替考拉宁血药浓度分别为15 mg/L和10 mg/L就足够了。

2.9 连续性静脉-静脉血液透析滤过(continuous venovenous haemodiafiltration,CVVHDF)患者达到目标Cmin给药方案

2.9.1 CVVHDF患者达到目标Cmin的推荐治疗方案 初始3天内，第1天予替考拉宁负荷剂量10 mg/kg，q12h，第2天和第3天予10 mg/kg，qd，可达到Cmin15～30 mg/L(Ⅲ-A)[15]。第1天予替考拉宁12 mg/kg,q12h，第2天和第3天予12 mg/kg,qd。可达到Cmin20～40 mg/L(Ⅲ-A)。接受CVVHDF的患者，可在最初3天内给予5剂12 mg/kg替考拉宁(Ⅲ-A)，以后每天1次3～3.3 mg/kg 的维持剂量(Ⅲ-B)。

2.9.2 根据CVVHDF血流量调整替考拉宁给药方案 替考拉宁与血浆蛋白的高结合率被认为不可通过CVVHDF进行透析，但随后的分析显示CVVHDF可清除一定数量的替考拉宁，因其可被聚甲基丙烯酸甲酯膜显著吸附。在3.5小时的透析过程中，使用高通量聚砜膜，平均有19.3%的替考拉宁被清除。指南建议对CVVHDF患者给予替考拉宁负荷剂量800 mg，第1天1次，第2、3天每日400 mg，维持剂量每48～72 h 400 mg。西方国家接受CVVHDF血液流量35 mL/kg/h(2 445 mL/h)的危重症病人第1天予替考拉宁负荷剂量1 200 mg,qd,第2、3天400 mg,qd,维持剂量为600～1 800 mg，qd,可达到Cmin15～25 mg/L。而日本CVVHDF的血流量设定为800 mL/h，低于西方国家。在接受20 mL/kg/h CVVHDF治疗的患者中，最初3天使用高剂量替考拉宁方案(4剂10 mg/kg)和增强方案(4剂12 mg/kg)后使用相同的维持剂量(每天1次，3.3 mg/kg)。Cmin≥15 mg/L和Cmin≥20 mg/L的患者比例，高剂量方案分别为50.0%和8.3%，强化方案分别为88.2%和52.9%。在使用聚甲基丙烯酸甲酯膜进行连续肾脏替代治疗的患者中，使用4剂12 mg/kg，q12h的替考拉宁负荷剂量可使68.4%的患者在第3天达到Cmin15～30 mg/L。

本次笔者通过解读《2022 JSC/JSTDM临床实践指南：替考拉宁治疗药物监测》，从9个临床问题进行阐述，对肾功能正常、肾功能不全、低蛋白血症、难治性或复杂性MRSA感染、CVVHDF患者替考拉宁的治疗目标谷浓度给出详细建议，明确达到替考拉宁目标Cmin15～30 mg/L和20～40 mg/L的给药剂量方案，目的在于为临床个体化使用替考拉宁提供参考。