纳武利尤单抗联合含铂方案化疗治疗晚期三阴性乳腺癌对血清肿瘤标志物的影响及3年生存率观察

郭宏果，刘军，程才，乔松，陆婉玲

空军第九八六医院肿瘤血液科，陕西 西安 710054

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是乳腺癌中最难治的亚型，约占浸润性乳腺癌病例的15%。与雌激素受体(ER)阳性和人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的乳腺癌相比，TNBC具有发病年龄较早、侵袭性病程、远处转移的风险更高特点，且患者5年的生存率更低[1]。目前，TNBC的病因尚不明确，部分研究表明，TNBC 与BRCA1/2 基因突变有相关性[2]。此外，多项研究报道，生育年龄>35岁、生育后不哺乳、既往胸部放疗史等发生TNBC的风险更高[3-4]。TNBC的治疗包括手术、化疗、放疗、免疫治疗。研究指出，免疫疗法可通过阻止或减缓癌细胞的生长，阻止癌症扩散到身体的其他部位，并帮助免疫系统更好地破坏癌细胞[5]。IMpassion-130和KEYNOTE-355试验显示，在化疗中加入PD-1/PD-L1 抑制剂可改善无进展生存期(PFS)[6-7]。此外，IMpassion-130研究显示，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇可显著改善患者的总生存期，并确立该方法作为PD-L1阳性转移性TNBC的新标准一线治疗。纳武利尤单抗是一种PD-1 抑制剂，已被用于一线治疗转移性肺癌、胃癌、胆管癌等[8]。本研究通过分析纳武利尤单抗联合含铂方案化疗治疗晚期TNBC 对患者血清肿瘤标志物的影响以及3 年生存率，为其临床联合使用提供参考依据。

1.1 一般资料 回顾性分析2015年1月至2018年5月期间空军第九八六医院收治的68例晚期三阴性乳腺癌(TNBC)患者的临床资料。纳入标准：(1)经过病理学和影像学检查确诊为晚期TNBC，且ER、孕激素受体(PR)、HER2表现为阴性；
(2)患者知情并签署同意书；
(3)预计生存时间>3个月；
(4)卡氏功能状态评分≥70分；
(5)年龄>18岁。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤患者；
(2)治疗前1个月接受过放化疗治疗；
(3)对本研究药物过敏者；
(4)合并急性、慢性感染；
(5)严重心、肝、肺功能疾病患者；
(6)合并免疫系统疾病；
(7)处于妊娠期或哺乳期。根据治疗方法分组，其中34例采用含铂方案化疗治疗者纳入对照组，34例在对照组治疗的基础上联合纳武利尤单抗治疗者纳入观察组，两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者的一般资料比较Table 1 Comparison of two groups of general data

1.2 治疗方法 两组患者化疗期间均给予保肝、营养细胞等常规治疗。对照组患者采用含铂方案化疗治疗，第1、8 天静脉注射吉西他滨(湖北一半天制药有限公司，国药准字H20143001)，1 g/m2。静脉注射顺铂(云南生物谷药业股份有限公司，国药准字H20043888)75 mg/m2，第2 天开始将顺铂分3 d 滴注，21 d为一个治疗周期，连续治疗4个周期。第1天给予静脉滴注顺铂75 mg/m2。观察组患者在对照组治疗的基础上联合纳武利尤单抗(百时美施贵宝，国药准字SJ20210019)治疗，每两周静脉注射3 mg/kg，静脉滴注60 min，21 d为一个治疗周期，连续治疗4个周期。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)临床疗效：采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)[9]评估两组患者治疗后的疗效。完全缓解(CR)，治疗后病灶消失时间>4 周；
部分缓解(PR)，治疗后病灶直径较治疗前减小>25%，且消失时间>4 周；
稳定(SD)，治疗后病灶直径较治疗前减小<25%；
进展(PD)，治疗后病灶直径较治疗前增大>25%，或有新病灶出现。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。(2)血清肿瘤标志物：于治疗前1 d 及治疗结束后抽取所有患者空腹静脉血5 mL，3 000 r/min 离心15 min，分离血清，于-20℃冰箱中保存。采用全自动电化学发光免疫分析系统(罗氏Cobas e601)检测糖类抗原153(CA153)，采用酶联免疫吸附法检测血清特异性组织多肽抗原(TPS)、胸苷激酶1(TK1)水平，所用试剂盒均购自上海博湖生物科技有限公司。(3)3 年生存率：采用电话、门诊的方式进行随访，记录所有患者治疗后3 年的生存情况。(4)毒副反应：根据世界卫生组织(WHO)化疗毒副反应分级标准，分为0~Ⅳ级。比较两组患者治疗期间的毒副反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS20.0 统计软件进行数据分析。计数资料比较采用χ2检验；
计量资料以均值±标准差(x-±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；
采用Kaplan-Meier生存分析两组患者治疗后3年的生存率。以P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组患者的临床疗效比较 观察组患者的ORR 为44.12%(15/34)，明显高于对照组的20.59%(7/34)，差异具有统计学意义(P<0.05)，而两组患者的DCR比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

2.2 两组患者治疗前后的血清肿瘤标志物比较 治疗前，两组患者的血清CA153、TPS、TK1 比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组患者的血清CA153、TPS、TK1 水平明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的血清肿瘤标志物比较(±s)Table 3 Comparison of serum tumor markers between the two groups before and after treatment(±s)

表3 两组患者治疗前后的血清肿瘤标志物比较(±s)Table 3 Comparison of serum tumor markers between the two groups before and after treatment(±s)

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2.3 两组患者治疗后的3年生存率比较 生存曲线分析结果显示，观察组患者的3 年生存率为47.06%，明显高于对照组的20.59%，差异有统计学意义(Log-rank χ2=6.542，P<0.05)，见表4和图1。

图1 两组患者的治疗后3年生存曲线Figure 1 3-year survival curve of the two groups after treatment

表4 两组患者治疗后的3年生存率比较[例(%)]Table 4 Comparison of 3-year survival rate between the two groups after treatment[n(%)]

2.4 两组患者治疗期间的毒副反应比较 观察组患者治疗期间的天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高发生率明显高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。两组治疗期间食欲减退、疲劳、肌肉骨骼痛、消化道反应、贫血、呼吸困难、四肢水肿、血小板减少、中性粒细胞减少等毒副反应比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗期间的毒副反应比较(例)Table 5 Comparison of toxic and side effects between the two groups(n)

由于缺乏内分泌治疗和针对HER-2的分子靶点，化疗仍然是TNBC 的主要治疗方法[10]。近年来，免疫疗法的出现为TNBC 的治疗和管理提供了新的视角。尽管缺乏针对TNBC的靶向治疗，但最近的研究表明，TNBC是免疫原性最强的乳腺癌亚型[11-12]。本研究通过将纳武利尤单抗和含铂方案化疗联合使用，辅助治疗Ⅳ期TNBC，有利于提高PFS，以期获得更好的疗效。

免疫检查点是人体免疫系统中的一种保护分子，可防止因T细胞过度激活而引起的正常组织损伤，保持对“自身”组织的耐受性，避免自身免疫反应。肿瘤细胞可以过度表达免疫检查点分子和相关配体，以抵抗人类免疫反应并逃避免疫监视和免疫杀伤，从而促进它们的生长[13-14]。近年来，免疫检查点阻断疗法在恶性肿瘤的治疗当中取得了突破性进展。纳武利尤单抗是我国第一个获批的免疫治疗药物，其在非小细胞肺癌、复发性胃癌均取得了良好的治疗效果。研究表明，纳武利尤单抗与化疗联合可显示出正协同作用，是癌症患者的生存率明显获益[15]。本研究中，观察组的ORR为44.12%，高于对照组的20.59%，差异有统计学意义(P<0.05)，提示纳武利尤单抗可能通过与顺铂、吉西他滨化疗进行正协同作用，进而显著提高TNBC患者的治疗效果。

CA153 是黏蛋白1(MUC-1)的可溶性片段，可作为乳腺癌患者术后病情监测、疗效和预后评估等的重要指标[16]。TPS 是一种癌胚抗原，可反映恶性肿瘤增殖活跃程度。TK1是催化胸苷为1-磷酸胸苷酸(TMP)的激酶，主要存在于细胞质中。研究显示，TK1 水平的升高与肿瘤细胞的急剧增殖相关，可作为乳腺癌复发转移的标志物[17]。本研究中，治疗后，观察组患者血清CA153、TPS、TK1水平显著低于对照组，提示纳武利尤单抗可有效降低血清肿瘤标志物水平。分析其原因，可能是纳武利尤单抗可通过重新激活T细胞对肿瘤细胞的免疫反应，打破肿瘤免疫抑制，进而显著降低CA153、TPS、TK1 水平。生存曲线分析显示，观察组3 年生存率为47.06%，明显高于对照组的20.59%，提示纳武利尤单抗可显著提高TNBC 患者的生存率。此外，纳武利尤单抗可通过改变肿瘤微环境提高治疗效果[18]。

化疗过程中的毒副反应是影响TNBC患者治疗进程的重要因素。本研究中，观察组患者治疗期间天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高发生率高于对照组，这与以往的研究结果类似[19]。该毒副反应发生机制与PD1 信号通路受到抑制后免疫过度激活相关。两组患者治疗期间食欲减退、疲劳、肌肉骨骼痛、消化道反应、贫血、呼吸困难、四肢水肿、血小板减少、中性粒细胞减少等毒副反应比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示纳武利尤单抗联合含铂方案化疗治疗晚期TNBC的安全性较好。

综上所述，纳武利尤单抗联合含铂方案化疗治疗晚期TNBC的疗效显著，可明显提高ORR和3 年生存率，降低血清肿瘤标志物水平，且安全性较好。