塞来昔布联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效观察*

苏 萍，黄 娟，曾明辉

（四川省邛崃市医疗中心医院，四川 成都 611530）

类风湿关节炎（RA）是以关节滑膜炎为特征的自身免疫性疾病，伴关节骨质受损、功能异常、疼痛等症状，可导致关节僵硬、畸形，甚至丧失功能［1-3］。RA 患者若未得到及时有效的治疗，还会出现干燥综合征、心包炎、贫血等并发症［4-5］，治疗的关键在于控制病情、改善关节功能。有研究指出，RA 患者的免疫球蛋白水平与病情严重程度相关［6］；
补体调节蛋白在RA 的发病和进展中发挥着重要作用［7］。甲氨蝶呤属抗风湿类药物，可减缓RA 患者关节损伤进展和改善关节功能，但存在骨髓抑制、黏膜损伤、肝脏损伤等不良反应［8］，故应避免长期使用。塞来昔布属非甾体抗炎药，能抑制环氧合酶，具有较好的镇痛和消炎作用［9］。为此，本研究中探讨了甲氨蝶呤联合塞来昔布治疗RA 的临床疗效，以及对患者免疫球蛋白和红细胞免疫功能的影响。现报道如下。

1.1 一般资料

纳入标准：符合《类风湿关节炎诊断及治疗指南》RA 诊断标准［10］；
年龄35～75 岁；
临床表现为关节持续性肿胀、疼痛，并伴晨僵；
入组前1个月内未进行相关治疗；
疾病处于活动期，28 处关节疾病活动度积分（DAS28）＞3.2 分。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准：器质性疾病严重；
恶性肿瘤；
合并其他免疫系统疾病；
精神障碍。

病例选择与分组：选取医院2020 年1 月至2022 年1 月收治的RA 患者152 例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各76 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=76）Tab.1 Comparison of the patients＇ general data between the two groups（n=76）

1.2 方法

两组患者均予甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，规格为每片2.5 mg）口服，每次10 mg，每周1 次。观察组患者加服塞来昔布胶囊（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20193349，规格为每粒0.2 g），每次0.2 g，每日2次。两组患者均连续治疗6个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：采集患者治疗前后的空腹静脉血。采用免疫比浊法检测类风湿因子（RF）水平，全自动动态血沉仪测定红细胞沉降率（ESR）；
采用酶联免疫吸附法检测免疫球蛋白IgA，IgG，IgM 水平；
采用全自动生化分析仪检测红细胞免疫指标，包括红细胞补体受体1（CR1），红细胞膜攻击复合物抑制因子（CD59）；
采用全自动化学发光免疫分析仪检测血清抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体、抗突变型瓜氨酸波形蛋白（MCV）抗体水平。

疗效判定［11］：显效，临床症状消失超80%，DAS28降幅≥1.2 分；
有效，临床症状消失50%～80%，DAS28降幅0.6～＜1.2 分；
无效，临床表现及症状变化未达上述标准，DAS28 降幅＜0.6 分或DAS28 ＞5.1 分。总有效=显效+有效。

安全性：观察患者治疗期间恶心呕吐、皮疹、肝功能异常、腹泻等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

结果见表2至表7。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=76］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=76］

表3 两组患者RF和ESR水平比较（±s，n=76）Tab.3 Comparison of RF and ESR levels between the two groups（±s，n=76）

表3 两组患者RF和ESR水平比较（±s，n=76）Tab.3 Comparison of RF and ESR levels between the two groups（±s，n=76）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05。表4至表6同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3-6）.

组别观察组对照组t值P值RF（IU/mL）治疗前57.65±6.45 56.77±6.61 0.831 0.408治疗后34.82±5.97*42.18±6.29*7.399 0.000治疗后25.42±5.12*34.18±6.15*9.543 0.000 ESR（mm/h）治疗前69.52±7.02 68.45±6.82 0.953 0.342

表4 两组患者免疫球蛋白水平比较（±s，g/L，n=76）Tab.4 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups（±s，g/L，n=76）

表4 两组患者免疫球蛋白水平比较（±s，g/L，n=76）Tab.4 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups（±s，g/L，n=76）

组别IgA治疗前4.28±0.72 4.37±0.75 0.755 0.452 IgG治疗前20.57±2.56 19.93±2.71 1.497 0.137治疗后3.15±0.59*3.77±0.63*6.262 0.000治疗后12.58±2.17*15.08±2.50*6.584 0.000观察组对照组t值P值IgM治疗前3.82±0.92 3.65±0.85 1.183 0.239治疗后1.49±0.40*2.28±0.63*9.229 0.000

表5 两组患者红细胞免疫指标比较（±s，%，n=76）Tab.5 Comparison of erythrocyte immune indexes between the two groups（±s，%，n=76）

表5 两组患者红细胞免疫指标比较（±s，%，n=76）Tab.5 Comparison of erythrocyte immune indexes between the two groups（±s，%，n=76）

组别观察组对照组t值P值CR1治疗前17.15±2.70 16.82±2.55 0.775 0.440治疗后98.12±7.72*92.19±6.94*4.980 0.000治疗后24.87±3.12*21.50±2.93*6.864 0.000 CD59治疗前88.54±8.15 86.50±8.32 1.527 0.129

表6 两组患者自身抗体水平比较（±s，U/mL，n=76）Tab.6 Comparison of autoantibody levels between the two groups（±s，U/mL，n=76）

表6 两组患者自身抗体水平比较（±s，U/mL，n=76）Tab.6 Comparison of autoantibody levels between the two groups（±s，U/mL，n=76）

组别抗CCP抗体治疗前88.26±10.64 87.39±9.82 0.524 0.601抗MCV抗体治疗前75.68±15.39 74.52±13.87 0.488 0.626治疗后58.65±7.39*65.94±8.88*5.501 0.000观察组对照组t值P值治疗后42.50±8.20*50.39±10.08*5.293 0.000

表7 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=76］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=76］

RA 的主要特征为手、脚小关节的多关节、入侵性关节炎症，并伴关节外组织受牵连和血清RF 阳性。目前，RA 的治疗尚无特异性方案，主要目标是缓解病情、降低疾病活动度［12］。甲氨蝶呤可通过抑制二氢叶酸还原酶，导致嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸在生物合成过程中的一碳基团转移受到限制，进而阻碍DNA 生物合成，以此来减轻机体关节损伤进展［13］。有研究指出，单纯应用甲氨蝶呤治疗RA 尽管在一定程度上可减轻炎性反应，但长期疗效欠佳，且副作用较大［14］。塞来昔布用于治疗骨关节炎、强直性脊柱炎等的疗效均较好［15-16］。本研究中，观察组总有效率明显高于对照组，提示相较于单纯甲氨蝶呤治疗，加用塞来昔布具有更好的临床疗效。

RF是RA重要的血清标志物，其水平降低表示病情好转［17］；
ESR 属非特异性急性时相反应蛋白，当机体处于病理状态时，其水平会迅速升高［18］。本研究中，观察组治疗后的RF 和ESR 水平均明显低于对照组，提示联合用药下调RF 和ESR 水平效果更好，该结论与刘玲玲等［19］的研究结果一致。IgA，IgG，IgM 是黏膜局部免疫的主要抗体，在黏膜内免疫增殖反应进程中，可使免疫球蛋白水平升高，从而导致滑膜组织损伤［20］。本研究中，观察组患者治疗后的IgA，IgG，IgM水平均明显更低，提示联合用药降低免疫球蛋白水平效果更好。多数RA 患者在疾病活动期免疫球蛋白水平明显升高，联合用药后各项免疫球蛋白水平逐渐下降至趋于正常，原因为塞来昔布能抑制环氧合酶的活性及前列腺素的合成，从而发挥消炎止痛、免疫抑制等作用［21］。有研究显示，补体调节蛋白与RA 关系密切，在RA 的发生和进展中发挥重要作用［7］。CR1是一种高亲和力受体，具有增强细胞清除免疫复合物、吞噬功能的作用；
CD59 可调节补体，抑制补体攻击自身免疫细胞［22-23］。本研究中，观察组患者治疗后的CR1 和CD59 水平均明显高于对照组，提示联合用药能更好地增强患者的红细胞免疫功能。本研究中，观察组治疗后的抗CCP抗体和抗MCV抗体水平均明显低于对照组，提示联合用药可降低患者自身抗体水平。此外，两组不良反应发生率相当，提示增加塞来昔布治疗并未明显增加不良反应。

综上所述，塞来昔布联合甲氨蝶呤治疗RA，可改善患者的RF 与ESR 和免疫球蛋白水平，增强红细胞免疫功能。