自身免疫性脑炎抗体检测在不明原因成人首发癫痫患者诊断及治疗中的临床价值

汪婉 祝杏园 薛丽欣 马赟英 冯进慧

邢台市人民医院神经内科（1神经内科，2产科） 河北省 邢台市 054000

癫痫影响着全世界范围内约0.5%至1.0%的人口［1］。它是一种慢性病，具有持久的癫痫发作易感性，可因多种突发的中枢神经系统损害激发，成人首次发作的癫痫往往为继发性，常见的病因主要包括外伤、卒中、感染、代谢和遗传等，但是目前仍有40%左右的患者发作原因不明。近年来，多项研究强调了自身免疫机制在癫痫中的作用［2-3］。自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）作为一种罕见的、与特异性自身抗体［4］相关的神经炎性疾病引起了人们的关注。大约 70%的AE患者在急性期会出现癫痫发作，部分患者甚至在早期常以反复癫痫发作作为疾病的唯一临床表现。以癫痫为首发或主要症状的自身免疫性脑炎在临床中难以识别，确诊依赖于血清及脑脊液AE抗体检测。AE所致的癫痫发作形式往往具有一定的特征性，治疗首选免疫治疗，对抗癫痫药物反应较差，恢复期患者一般不需长期维持抗癫痫治疗，与其他癫痫患者治疗原则不同。因此，早期识别成人首次癫痫患者中的自身免疫性脑炎患者，早期予以免疫治疗联合抗癫痫药物，具有重要意义。

一、研究对象

选择2015年10月至2021年9月期间因癫痫就诊于邢台市人民医院的符合标准的成人患者100例。男性58例，女性42例，发病年龄16～75岁。纳入标准：(1)年龄≥16岁，依据2017年国际抗癫痫联盟（ILEA）发表的癫痫发作及癫痫分类修订指南诊断为癫痫发作。(2)既往无癫痫发作病史。(3)经影像学及实验室检查排除脑卒中、脑肿瘤、遗传代谢病、脑萎缩及外伤性疾病等明确病因。(4)研究期间行血液及脑脊液自身免疫性脑炎抗体检测（间接免疫荧光法）（首次发作时检测或病情复发时检测）。排除标准：(1)既往有病因明确的癫痫发作史。(2)入院时癫痫发作病因明确，如影像或血液学检查提示脑卒中、脑肿瘤、遗传代谢病、脑萎缩及外伤性疾病等。(3)由高热、高/低血糖、电解质紊乱、甲状腺功能异常等引起的表现为非癫痫性持续抽搐的其它疾病。(4)资料不全或不同意纳入研究者。本研究符合《赫尔辛基宣言》，患者或家属签署知情同意书。

二、方法

采用回顾性横断面研究，收集患者的临床资料。检测抗体阳性患者纳入抗体阳性组，其中依据检测时间分为早期诊断组和延迟诊断组，首发癫痫时检测阳性者为早期诊断组，首发癫痫时未送检抗体，在本项研究期间反复因活动性癫痫或其他相关症状住院时化验抗体阳性者为延迟诊断组。整理患者年龄、性别、病史、临床特征、影像学资料及脑电图等资料，并进行6个月以上的随访观察。

三、观察指标

(1)患者血清及脑脊液自身免疫性脑炎抗体阳性率情况。(2)抗体阳性组患者的临床特征、影像学表现及脑电图表现。(3)早期诊断组和延迟诊断组比较：各组别患者的治疗效果及预后（癫痫控制率、人均再住院次数）。癫痫控制情况：发作频率减少75%以上，偶有发作症状，症状较轻，持续的时间较短，无严重的意识障碍为基本控制；
发作频率减少50%～75%，症状较轻，持续时间较短，无严重的意识障碍为显效；
发病频率减少了50%～75%，发作时症状较重，持续时间较长，伴有严重的意识障碍为有效；
发病频率减少不足50%，发作时症状较重，持续的时间较长，或同时伴有严重的意识障碍为无效。

四、统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对本次研究所得到的数据进行处理，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）［M(IQR)］表示，比较采用非参数检验；
计数资料用频数（%）表示，比较采用检验。P＜0.05认为差异具有统计学意义。

一、抗体阳性率及抗体阳性患者一般人口学资料

100例送检血清或脑脊液的患者中，23例呈阳性，阳性率为23%。中位发病年龄为34岁，56.5%（13/23例）为男性。其中抗N -甲基-D -天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗体5例，富亮氨酸胶质瘤失活蛋白 1 （leucinerich glioma inactivated 1，LGI1）抗体 4 例，抗谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase 65, GAD65）抗体3例，γ-氨基丁酸B受体（γ-amino-butyric acid-B receptor, GABABR）抗体 1 例，抗 IgLon 家族成员5 （IgLon5）抗体1例，抗髓鞘少突胶质蛋白（myelin oligodendrocyte globulin, MOG）抗体 9 例。

二、抗体阳性患者癫痫控制率及人均再住院次数

23例抗体阳性患者，早期诊断组15例，73.3%的患者达到基本控制，6.7%的患者无效。延迟诊断组8例，12.5%的患者达到基本控制，62.5%的患者无效。两组癫痫控制情况及人均再住院次数比较差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 23例抗体阳性患者癫痫控制率及人均再住院次数比较

三、23例抗体阳性患者的临床特征

(1)癫痫发作类型：全面强直-阵挛发作最为常见（69.6%，16/23例），其次为局灶运动性发作、局灶非运动性发作，局灶运动性发作继发全面强直-阵挛发作，难治性癫痫持续状态。(2)伴发症状：精神症状最常见，包括胡言乱语、幻觉、躁动不安、攻击行为等。其他还有认知障碍、失语、面-臂肌张力障碍（faciobrachial dystonic seizures, FBDS）等，其中FBDS均见于LGI1抗体脑炎患者。MOG抗体脑炎的伴发症状较多，有发热、头痛、视力下降、头晕等。(3)颅脑MRI检查：56.5%（13/23例）的患者发现异常，表现为病变部位T2-FLAIR略高信号，以颞叶/海马最易受累；
在MOG抗体脑炎中，颅内病灶分布范围相对广泛，除颞叶/海马比较容易受累外，额叶也比较容易累及，其他还包括顶叶、枕叶、桥臂等，部分患者存在多个部位受损。(4)EEG检查：95.7%（22/23例）的患者发现异常，其中5例存在异常δ节律，主要见于NMDAR抗体脑炎患者。3例捕捉到1次或多量发作期图形。7例为非特异性改变，表现为弥散的慢波活动。(5)脑脊液：仅4例患者存在脑脊液压力增高，均见于抗MOG抗体脑炎患者。60.9%（14/23例）患者脑脊液白细胞呈轻度增多，39.1%（9/23例）患者脑脊液蛋白轻度增高。见表2。

表2 23例抗体阳性患者的临床特征

AE是近年来随着神经免疫学发展而提出的临床新概念，自2007年首例NMDAR抗体脑炎病例被报道以来，一系列抗神经元细胞表面抗体（主要包括LGI1抗体、GABABR抗体、抗接触蛋白相关蛋白 2（contactin associated protein-like 2）抗体等或细胞内抗体（主要包括Hu抗体、GAD 抗体、CV2/CRMP5 抗体等）被陆续发现，全球范围内自身免疫性脑炎病例报道也逐年增多。AE主要机制与针对细胞外和细胞内神经元靶点的抗体有关［5-6］。近年来陆续发现了许多新的自身抗原靶点，这些抗原通常是关键的突触蛋白、离子通道或受体，这意味着细胞外区域靶向自身抗体可能直接调节关键的生理过程。这些抗体通常通过三种机制杀死神经细胞：兴奋毒性、活性氧和补体固定，并诱导和/或促进脑损伤、癫痫和行为障碍［7］。这些患者表现出各种各样的神经病学特征，并通常对免疫治疗有良好反应。因此，这些疾病通常被认为是“不容错过”的诊断。

癫痫发生在大多数自身免疫性脑炎患者中，属于急性症状性或诱发性发作，尽管癫痫发作并不总是首发症状，但在疾病的急性或早期阶段，大多数患者都会出现［8-10］，发生率可高达60%～100%［7］。许多研究表明，AE相关的癫痫发作已经成为继发性癫痫的一个重要病因。本研究中100例不明原因的首次癫痫发作患者中，23例AE抗体阳性，占23%，与文献研究结果相近［11］。综合本研究结果及文献复习，癫痫发作时的症状在不同自身抗体介导的患者之间有所不同，这可能有助于确定个体自身抗体。例如LGI1抗体脑炎患者会出现特异性的FBDS，本研究中的4例LGI1抗体脑炎患者中有3例均出现FBDS。有研究发现，局灶继发全面强直-阵挛发作是AE最常见的发作类型［12］，然而本研究中的23例抗体阳性患者中，全面强直-阵挛发作最为常见（69.6%），其次为局灶运动性发作、局灶非运动性发作，局灶继发全面强直-阵挛发作，有1例难治性癫痫持续状态患者，系抗GABABR抗体脑炎。这可能系患者癫痫发作起始时刻未被观察到或是观察者描述病史不准确相关。

本研究发现，有56.5%的抗体阳性患者头颅MRI异常，表现为病变部位T2-FLAIR略高信号，以颞叶和海马最多见，与文献报道一致［13］。在本研究9例MOG抗体脑炎中，颅内病灶分布范围相对广泛，除颞叶/海马外，额叶、顶叶、枕叶、桥臂等部位也可见病灶，这在AE的影像表现中比较具有特征性。

AE相关癫痫发作的脑电图表现通常缺乏特异性，局灶或弥散性慢波是其最常见的脑电图形式，部分可见癫痫活动［14］。δ刷被认为是NMDAR抗体脑炎特征性的脑电图表现形式，可见于约33%的患者中［15］。本研究中的AE患者95.7%（22/23例）的脑电图发现异常，7例表现为不具特异性的弥散的慢波活动。5例存在异常δ节律，其中3例见于NMDAR抗体脑炎患者，另外1例见于GAD抗体脑炎患者，1例见于MOG抗体脑炎患者。

在大多数AE患者中，癫痫发作常伴发其他症状，包括认知功能障碍、行为改变、意识水平下降、运动和睡眠障碍或自主神经功能障碍。本研究AE患者中，伴发精神症状最常见，包括胡言乱语、幻觉、躁动不安、攻击行为等。其他还有认知障碍、失语等。MOG抗体脑炎的伴发症状较多，有发热、头痛、视力下降、头晕等。这可能与MOG抗体脑炎颅内病灶分布较为广泛有关。

AE遗留的神经功能缺损症状可能包括认知功能障碍和持续性癫痫发作。在AE患者中，导致不良预后（死亡）的主要原因为全面性癫痫发作和癫痫持续状态。总体而言，70%～80%的AE患者对免疫治疗有反应［16-17］。早期免疫和抗癫痫药物联合治疗可明显缩短达到发作缓解的时间，总体治疗敏感性为：联合治疗优于单免疫治疗优于单AEDs治疗，除抗GABABR抗体脑炎外，其他类型的AE可能不需要长期使用抗癫痫药物［13］。因此，早期识别新发癫痫患者中的自身免疫性脑炎患者，早期予以免疫治疗，是改善伴有癫痫样发作的自身免疫性脑炎患者预后的关键措施，也是阻止脑炎后自身免疫性癫痫形成的重要的预防性因素［18］。