外用NSAIDs联合玻璃酸钠和氨基葡萄糖治疗膝骨性关节炎的临床效果及安全性

刘平，李涛生，朱敏

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种严重影响患者生活质量的关节退行性疾病，而膝骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)在临床最常见，是中老年人的常见多发病，主要临床表现为膝关节疼痛、不同程度活动受限，患病率高[1]。KOA的阶梯治疗分为相应4级阶梯，常规应用包括非手术治疗、药物治疗等，常见药物包括非甾体类抗炎药(NSAIDs)、关节腔注射液和氨基葡萄糖等。关节腔注射玻璃酸钠(又称透明质酸钠)和氨基葡萄糖，可有效改善关节功能，但不推荐氨基葡萄糖或硫酸软骨素用于OA患者镇痛(推荐等级：不推荐；
证据等级：C)[2]。NSAIDs药是治疗KOA最常用的Ⅰ类药物缓解疼痛，而早期KOA患者，尤其是高龄或基础疾病较多的患者，建议先选择局部外用药物治疗(如洛索洛芬钠凝胶贴膏等)[3]。因此外用NSAIDs联合玻璃酸钠及氨基葡萄糖治疗KOA有利于缓解疼痛、改善关节功能，可能具有更好的临床获益。本研究观察不同外用NSAIDs联合玻璃酸钠及氨基葡萄糖治疗KOA的疗效及安全性，现报道如下。

1.1 临床资料 选取2019年1—12月四川省南充市高坪区第二医院、四川省营山县第三医院及四川省蓬安县中心医院收治的KOA患者420例，完成治疗和随访病例403例，脱落17例。采用随机数列表法分为5组。5组患者性别、年龄、患病部位等临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。所有患者及家属均明确研究意义，并签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准。

表1 5组患者临床资料比较

1.2 纳入及排除标准 (1)纳入标准：①符合KOA的西医诊断标准[4]；
②年龄18～65岁；
③1个月内未服用其他治疗药物。(2)排除标准：①既往接受可能影响疗效的治疗手段；
②存在开放伤、感染状态及风湿性关节炎等；
③伴有肿瘤、心脑血管及血液病等严重原发性疾病；
④其他疾病引起的放射痛或活动障碍(撞击、心肌梗死等)；
⑤对洛索洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛及吡罗昔康过敏患者。

1.3 治疗方法 5组患者均行玻璃酸钠及氨基葡萄糖联合治疗：首先对患者实施局部麻醉，在髌骨外缘中点下髌骨关节之间实施穿刺，若患者存在关节积液，需要先抽尽关节积液，接着选取玻璃酸钠注射液(华熙生物科技股份有限公司生产)2 ml缓慢关节腔内注射，选择创可贴贴好针孔，指导患者膝关节进行10～15次的被动屈曲，每周注射1次，持续4周；
硫酸氨基葡萄糖胶囊(浙江海正药业股份有限公司生产)0.5 g口服，每天3次，持续给药干预4周。在此基础上，A组患者行洛索洛芬钠凝胶贴膏(湖南九典制药股份有限公司生产)治疗，B组患者行氟比洛芬凝胶贴膏(北京泰德制药股份有限公司生产)治疗，C组患者行吲哚美辛巴布膏[湖北兵兵药业(集团)有限公司生产]治疗，D组患者行洛索洛芬钠贴剂(LEAD CHEMICAL CO.,LTD.HISAGANE PLANT生产)治疗，E组患者行吡罗昔康贴片(常州四药制药有限公司生产)治疗，按照说明书用药，每天1～2次，连续给药4周。

1.4 观察指标与方法 治疗前与治疗第2、4周记录观察指标。(1)VAS评分：用0～10的等级评估关节的疼痛程度，评分越低表明痛感越低；
(2)WOMAC总积分[5]：包括疼痛、僵硬及日常活动难度3方面症状，评分越高表示功能越差；
(3)不良反应：包括局部刺激，局部瘙痒、红肿，全身性过敏反应及胃肠道反应等。

1.5 疗效评定标准[6]临床痊愈：膝关节疼痛等症状消失，关节活动正常，WOMAC积分减少≥90%；
显效：膝关节疼痛等症状消失，关节活动不受限，WOMAC积分减少70%～89%；
有效：疼痛等症状基本消除，关节活动轻度受限，WOMAC积分减少30%～69%；
无效：疼痛等症状与关节活动无明显改善，WOMAC积分减少<30%。总有效率=(临床痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

2.1 临床疗效比较 A、B、C、D、E组患者的总有效率分别为95.1%、90.1%、90.0%、90.0%、91.4%，各组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 5组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 VAS评分比较 治疗前，5组患者VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗第2、4周，5组患者VAS评分均显著降低，且治疗第4周VAS评分低于治疗第2周(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 5组患者VAS评分比较分)

2.3 WOMAC积分比较 治疗前，5组患者WOMAC积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗第2、4周，5组患者WOMAC积分均显著降低，且治疗第4周WOMAC积分低于治疗第2周(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 5组患者WOMAC积分比较分)

2.4 不良反应比较 主要不良反应为局部刺激、轻微过敏反应，5组患者不良反应总发生率分别为3.7%、4.9%、5.0%、5.0%、3.7%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 5组患者不良反应比较 [例(%)]

关节软骨的损害是诱发KOA的主要原因之一，关节软骨的退化会减少关节滑膜合成的玻璃酸钠含量，降低软骨和滑膜等组织的稳定性，导致关节抵抗外力作用的生物学功能减弱[7]。因此，临床常采用氨基葡萄糖、玻璃酸钠注射及NSAIDs联用以缓解病变进展，降低患者疼痛程度，改善关节活动度[8]。既往，临床对疼痛的治疗以口服镇痛药为主，如阿片类药物、NSAIDs等口服药物虽缓解了患者的疼痛感，但同时诱发的药物不良反应及长期用药形成的依赖性问题不容忽视。而外用制剂通过经皮给药，指通过皮肤给药以达到局部或全身治疗目的的一种给药途径。目前，临床上常用的外用NSAIDs包括洛索洛芬钠凝胶贴膏、氟比洛芬凝胶贴膏、洛索洛芬钠贴剂、吲哚美辛巴布膏及吡罗昔康贴片等，但上述药物的药物经济学评价并未形成统一标准。故基于此，本研究通过系统比较常见外用NSAIDs的疗效与安全性，以期为KOA的临床诊疗提供理论基础与参考依据。

本研究结果发现，外用NSAIDs联合玻璃酸钠和氨基葡萄糖治疗KOA，总有效率均达到90%左右，可显著降低VAS评分、WOMAC积分，因此也验证了外用NSAIDs联合玻璃酸钠和氨基葡萄糖治疗KOA的临床价值。而且在治疗第4周时改善情况较治疗第2周略好，基于该结果建议外用NSAIDs疗程达到4周，进一步提高患者在疼痛减缓、关节改善方面的获益。另外研究发现，洛索洛芬钠凝胶贴膏对KOA治疗总有效率、VAS评分、WOMAC积分略优于其他外用NSAIDs，可能得益于洛索洛芬钠凝胶贴膏IC50小、给药剂量更大，起效迅速且持久。此外，洛索洛芬钠凝胶贴膏可能具有4个方面剂型优势[9]：(1)凝胶膏网格控释释药，镇痛/消肿作用持续24 h；
(2)唯一单贴载药量达100 mg,镇痛/消肿作用更强效；
(3)含水量高达51%，穿透组织能力更强，具有更深层次的消肿作用；
(4)局部外用，药物蓄积患处，无明显口服药物消化及心血管不良反应。

综上所述，洛索洛芬钠凝胶贴膏网格更大，一次载药量可能更大，且网格装载有一定的控释作用，药效持续时间更长；
其次，凝胶膏含水量更高，组织穿透力更强，可达到肌肉、骨骼层，故治疗KOA具有更好的临床效果及安全性[7]。最后，本研究仍存在不足之处，样本容量小，观察周期短，且未采用双盲的方法，故相关结论的推广可能存在一定的局限性。后续建议纳入大样本量，以期为相关结论的推广奠定更坚实的临床理论基础。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。