NLR、MPV和甘胆酸在妊娠期肝内胆汁淤积症患者中的水平变化及对不良妊娠结局的预测价值

汤秀琦,周亮燕

复旦大学附属妇产科医院产科，上海 200090

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠期常见并发症之一，临床上主要表现为血清胆汁酸水平升高、皮肤黄染和瘙痒等，可伴有转氨酶水平的升高。一般情况下ICP患者产后相关症状和体征会完全恢复正常，但ICP会影响患者妊娠结局，导致胎儿宫内窘迫、早产和新生儿死亡的风险升高[1]。因此，如何早期诊断并采取相应的治疗措施，降低ICP患者不良妊娠结局的发生率，对孕妇和胎儿均具有重要意义[2]。ICP的具体发病机制仍不清楚，考虑可能与内分泌和免疫功能失调等有关。甘胆酸在健康人体内水平较低，但当胆汁淤积和肝细胞损伤时，血清甘胆酸水平出现明显升高，同时有研究发现其与ICP患者不良妊娠结局有一定的联系[3]。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、平均血小板体积(MPV)为炎症反应相关指标，二者在ICP患者发生不良妊娠结局中发挥一定作用[4]。本研究观察了NLR、MPV和甘胆酸在ICP患者中的水平变化、与病情严重程度的关系，以及对不良妊娠结局的预测价值，现报道如下。

1.1一般资料 选择2020年1月至2021年12月在本院诊治的ICP患者126例为ICP组，患者年龄22～36岁，平均(28.37±2.95)岁；
孕前体质量指数(BMI)为(22.45±0.95)kg/m2；
孕次(1.67±0.60)次；
产次(1.49±0.50)次。纳入标准：均符合ICP的诊断标准[5]；
单胎妊娠；
临床资料齐全。排除标准：合并病毒感染；
合并梗阻性黄疸；
合并妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等其他并发症；
合并血液疾病和免疫疾病；
合并恶性肿瘤；
合并智力低下和精神疾病。选择同期在本院孕检的健康孕妇45例为对照组，年龄22～33岁，平均(28.13±2.90)岁；
孕前BMI为(22.49±0.73)kg/m2；
孕次(1.76±0.61)次；
产次(1.47±0.50)次。两组年龄、孕前BMI、孕次和产次比较,差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有研究对象对本研究知情同意并均签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会审核通过。

1.2方法

1.2.1血液标本采集和指标检测 两组入院时采集空腹肘静脉血标本5 mL。其中3 mL以3 000 r/min离心10 min，静置后将上清液放置在-70 ℃的冰箱中保存待检。采用全自动生化分析仪检测总胆红素(TBIL)、总胆汁酸(TBA)、甘胆酸、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和腺苷脱氨酶(ADA)水平。取剩余全血标本采用血细胞分析仪检测MPV、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，并计算NLR。所用试剂盒均购自默克Sigma-Aldrich公司，严格按照试剂盒说明书操作。

1.2.2分组标准 (1)根据TBIL和TBA水平对ICP患者进行严重程度分组：TBIL<20 μmol/L，TBA 10～<40 μmol/L为轻度组；
TBIL 20～40 μmol/L，TBA 40～80 μmol/L为中度组；
TBIL>40 μmol/L，TBA>80 μmol/L为重度组[6]。(2)根据妊娠结局的评定标准：围生期出现胎儿死亡、胎儿宫内窘迫、早产、流产、新生儿窒息和低体质量儿任何一项时为不良妊娠结局[6]，将ICP患者分为良好妊娠结局组和不良妊娠结局组。

1.3观察指标 比较ICP组和对照组NLR、MPV和甘胆酸水平；
比较不同ICP严重程度患者NLR、MPV和甘胆酸水平；
分析ICP患者发生不良妊娠结局的影响因素；
评估NLR、MPV和甘胆酸对ICP患者不良妊娠结局的预测价值。

2.1ICP组和对照组NLR、MPV和甘胆酸水平比较 ICP组NLR、MPV和甘胆酸水平明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 ICP组和对照组NLR、MPV和甘胆酸水平比较

2.2不同ICP严重程度患者NLR、MPV和甘胆酸水平比较 根据TBIL和TBA水平将ICP患者分为轻度组52例、中度组45例和重度组29例。随着ICP严重程度的增加，NLR、MPV和甘胆酸水平逐渐升高(P<0.05)。见表2。

表2 不同ICP严重程度患者NLR、MPV和甘胆酸水平比较

2.3ICP患者发生不良妊娠结局的单因素分析 根据妊娠结局不同将ICP患者分为良好妊娠结局组103例和不良妊娠结局组23例。不良妊娠结局组ALT、ADA、TBIL、TBA、NLR、MPV和甘胆酸水平明显高于良好妊娠结局组(P<0.05)，而年龄、孕前BMI、孕次、产次和AST水平在两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 ICP患者发生不良妊娠结局的单因素分析结果

2.4ICP患者发生不良妊娠结局的多因素Logistic回归分析 将单因素分析中差异有统计学意义的指标(ALT、ADA、TBIL、TBA、NLR、MPV和甘胆酸)纳入多因素Logistic回归分析模型，结果显示，NLR、MPV和甘胆酸水平升高是ICP患者发生不良妊娠结局的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 ICP患者发生不良妊娠结局的多因素Logistic回归分析结果

2.5NLR、MPV和甘胆酸预测ICP患者发生不良妊娠结局的效能 NLR、MPV和甘胆酸单独检测预测ICP患者发生不良妊娠结局的曲线下面积(AUC)分别为0.851、0.826、0.786。根据是否发生不良妊娠结局进行二元Logistic回归得方程Y=1.07XNLR+0.03XMPV+0.55X甘胆酸-14.68为联合检测指标，联合检测的灵敏度为95.7%，特异度为82.5%，AUC为0.946，其AUC明显高于NLR(Z=2.541，P=0.011)、MPV(Z=2.798，P=0.005)和甘胆酸(Z=3.309，P=0.003)单独检测。见表5、图1。

表5 NLR、MPV和甘胆酸预测ICP患者发生不良妊娠结局的效能

图1 NLR、MPV和甘胆酸预测ICP患者发生不良妊娠结局的ROC曲线

ICP常常会导致孕妇不良妊娠结局，并且目前尚无针对ICP的特效治疗方案，临床主要以对症支持治疗为主。因此，早期预测不良妊娠结局的发生，对ICP患者进行早期干预是改善预后的关键[7]。近年来研究显示，炎症反应参与ICP的发生、发展，胆汁淤积可以引起肝细胞信号通路激活，触发大量的细胞因子和趋化因子释放，加重肝脏的炎症反应；
同时长期胆汁淤积可导致肠道菌群失调，加重机体的炎症反应，引起外周血炎症细胞(如淋巴细胞、中性粒细胞等)数量和形态发生改变[8]。外周血中NLR和MPV是反映炎症状态和凝血功能的相关指标。

本研究显示，ICP组NLR明显高于对照组(P<0.05)，并且NLR随着ICP严重程度的增加而逐渐升高(P<0.05)，说明NLR与ICP的发生、发展有关。相关文献报道ICP患者外周血中白细胞计数和中性粒细胞计数较健康孕妇明显升高[9]，这也进一步说明了炎症反应参与了ICP的发生、发展过程。本研究还发现，不良妊娠结局组NLR和TBA水平明显高于良好妊娠结局组(P<0.05)，多因素Logistic回归分析发现，NLR升高是ICP患者发生不良妊娠结局的独立危险因素(P<0.05)。ICP患者由于血清TBA水平升高，刺激机体发生炎症反应，释放大量的炎症介质，如白细胞介素和干扰素等，诱导白细胞的激活，导致白细胞功能和数量变化，从而引起淋巴细胞和中性粒细胞比例失衡，表现为NLR升高[9-10]。本研究显示，当NLR取截断值为5.13时，对ICP患者发生不良妊娠结局具有较高的预测效能，其灵敏度为78.3%，特异度为77.7%，AUC为0.851。

本研究显示，ICP组MPV水平明显高于对照组(P<0.05)，并且MPV水平随着ICP严重程度的增加逐渐升高(P<0.05)，说明MPV与ICP严重程度具有明显关系，与文献报道的结果一致[10]。ICP患者的血液流变学出现明显变化，患者血管内皮细胞损伤，破坏了凝血和纤溶的动态平衡，引起多种产后并发症，如血栓和弥漫性血管内凝血等，引起患者局部微循环障碍，造成胎儿宫内缺血、缺氧，上述机制是引起不良妊娠结局的重要原因，严重威胁孕妇和胎儿的生命安全[10-11]。本研究中，不良妊娠结局组MPV水平明显高于良好妊娠结局组(P<0.05)，并且MPV水平升高是ICP患者发生不良妊娠结局的独立危险因素(P<0.05)，与文献报道的结果一致[12]。MPV不仅能够反映巨噬细胞代谢情况，而且能反映血小板的生成情况，是血小板活化和功能的标志物，MPV水平升高与血液高凝状态有关。本研究中，当MPV取截断值为11.41 fL时，预测ICP患者发生不良妊娠结局的灵敏度为91.3%，特异度为62.1%，AUC为0.826，说明其对ICP患者发生不良妊娠结局具有一定的预测价值。

本研究显示，甘胆酸水平在ICP组明显高于对照组(P<0.05)，并且其水平随着ICP严重程度的增加而升高(P<0.05)，说明甘胆酸水平与ICP严重程度具有一定关系，与文献报道的结果一致[13]。本研究中，甘胆酸水平在不良妊娠结局组明显高于良好妊娠结局组(P<0.05)，并且甘胆酸水平升高是ICP患者发生不良妊娠结局的独立危险因素(P<0.05)。甘胆酸水平升高后可进入胎盘循环，影响胎儿的供氧，从而影响胎儿的生长发育；
同时甘胆酸通过降低胎盘的血流灌注，增加血管阻力，造成血管痉挛，使绒毛间隙的血流减少，从而影响妊娠结局[14]；
甘胆酸还可促进肝内胆酸盐沉积并抑制胆红素排出，增加胆汁酸对细胞的毒性，从而造成线粒体和细胞膜损伤，最终导致不良妊娠结局的发生[15]。本研究还发现，甘胆酸取截断值为7.15 μg/mL时，预测ICP患者不良妊娠结局的灵敏度为73.9%，特异度为78.6%。将NLR、MPV和甘胆酸联合用于预测ICP患者发生不良妊娠结局时具有更高的价值，其灵敏度为95.7%，特异度为82.5%，AUC为0.946，明显高于单项指标。

综上所述，NLR、MPV和甘胆酸水平与ICP严重程度有关，同时也是ICP患者发生不良妊娠结局的影响因素，3项指标联合在预测ICP患者发生不良妊娠结局方面有重要的临床价值。