胆道闭锁儿童肝移植术后90天再入院危险因素分析

万双双 徐仁应 钱永兵 洪 莉 冯 一,5

1.上海交通大学医学院附属新华医院临床营养科(上海 200092）；
2.上海交通大学医学院附属仁济医院临床营养科(上海 200127）；
3.上海交通大学医学院附属仁济医院肝移植科(上海 200127）；
4.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心临床营养科(上海 200127）；
5.上海市小儿消化与营养重点实验室(上海 200092）

儿童肝移植是治疗儿童各种急慢性终末期肝病、肝脏肿瘤和遗传代谢性疾病的有效手段；
胆道闭锁是儿童肝移植，特别是婴幼儿肝移植的主要适应症[1]。儿童肝移植从术前诊疗、等待肝源、肝移植手术及术后免疫治疗等全程诊疗费用高。而一旦出现再入院，会显著增加医疗成本[2]。成人肝移植术后再入院率极高，不同国家报道的30天再入院率在20.0%～50.8%[2-5]。目前国内外关于儿童肝移植术后早期再入院的报道极少。本研究旨在回顾性分析儿童肝移植患者术后90 天再入院率及其危险因素。

1.1 研究对象

回顾性分析上海交通大学医学院附属新华医院、仁济医院和上海儿童医学中心确诊为胆道闭锁，并于2019 年1 月1 日至2019 年12 月31 日首次接受肝移植手术治疗患儿的临床资料。纳入标准：①原发病符合胆道闭锁诊断标准[6]；
②年龄3～36个月，③肝移植术前有完整清晰的腹部计算机断层扫描（CT）图像。排除标准：①原发病诊断为遗传代谢性疾病或肝脏肿瘤；
②进行≥2次肝移植手术；
③行肝移植当次出院前已经死亡。该研究通过医院医学伦理委员会批准（No.SCMCIRB-K2016033）。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 从医院的电子病历系统中回顾性收集数据，包括人口统计学数据、血生化指标、CT人体成分分析和临床结局等。人口统计学数据，包括性别、肝移植时年龄、身高、体质量等。根据世界卫生组织参考图表[7]计算按年龄身高Z 值（height-for-age Z score，HAZ）和按年龄体质量Z值（weight-for-age Z score，WAZ）。收集肝移植术后第1周的血生化指标，包括白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、肾功能、凝血功能等。采用影像归档和通信系统自带的人工面积测量工具和Ziostation后处理工作站，测定第三腰椎层面（L3）的肌肉和脂肪面积。统计肝移植当时入住重症监护室(ICU)的时间、术后住院时间和术后1年内的病死率等临床结局。

1.2.2 儿童终末期肝病（pediatric end-stage liver disease，PELD）评分 根据公式[8]计算PELD 评分：PELD=[0.48×Ln(总胆红素)+1.86×Ln(INR)–0.69×Ln(白蛋白)+0.44×年龄得分+0.67×生长发育落后]×10。其中，年龄得分：年龄＜1 岁者，计1 分；
年龄≥1 岁者，计0 分。生长发育落后：WAZ＜-2或HAZ＜-2，计1分；
否则计0分。INR为国际标准化比值。PELD评分越高，提示预后越差。

1.2.3 血小板减少症定义 根据中国成人血小板减少症急诊管理专家共识[9]，外周血中血小板计数＜100×109·L-1定义为血小板减少症。

1.2.4 再入院定义 术后90 天内再入院：患儿在肝移植术后90天内，因病情需要入住上述三家中任何一家医院，且住院时间超过24 小时。排除出院前死亡及术后90 天内死亡的患儿。根据90 天内是否再次入院治疗，将患儿分为再入院组和未再入院组。同一患儿术后90 天内多次再入院，均视为同一例。术后30天内再入院：患儿在肝移植术后30天内，因病情需要入住上述三家中任何一家医院，且住院时间超过24小时。排除出院前死亡及术后30天内死亡患儿。

1.3 统计学分析

计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；
非正态分布的以M（P25～P75）表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率法检验。采用二分类logistic回归分析90天再入院的影响因素，选择向前逐步回归的方法筛选变量。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.1 患儿再入院时的相关情况

共收集肝移植手术的患儿443 例，其中符合纳入标准的患儿共264例，具体筛选流程见图1。男124例、女140 例，中位年龄6.9（5.6～9.4）月，体质量（7.3±1.8）kg，身高（67.6±6.7）cm。

图1 患儿筛选流程图

肝移植患儿术后9 0 天再入院率为2 2.0%（58/264），术后30天再入院率为12.5%（33/264）。58例患儿再入院时的临床表现包括：肝功能异常32例，发热30 例，肺炎25 例（其中13 例为重症肺炎），移植排斥反应5例，肠梗阻3例，门静脉并发症3例，动脉血栓、消化道出血、药物性肝损伤、右侧股骨远端骨折各1例。

术后1 年病死率为1.5%（4/264），均为重症细菌性肺炎患儿；
其中2例合并急性呼吸衰竭，1例合并急性心力衰竭，1例合并急性肾功能衰竭。

2.2 再入院组与未再入院组差异比较

与未再入院组相比，再入院组患儿PELD 评分、血清总胆汁酸水平、INR 较高，住院时间较长，血小板计数、腰肌面积较低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1、表2。

表1 两组间基线临床资料及实验室结果比较

表2 两组间CT人体成分分析和临床结局比较

2.3 再入院危险因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义（P＜0.05）的变量纳入二元logistic 回归分析。由于INR 与PELD 评分相关性显著，存在共线性，故INR 不纳入多变量分析模型。共有5个变量纳入logistic回归分析模型，分别为：PELD 评分、血小板计数、血清总胆汁酸水平、腰肌面积、住院时间。血小板计数及PELD 评分转换成二分类变量，其中血小板计数＜100×109·L-1为血小板减少症，PELD评分＞15为PELD评分异常升高。其余变量未转换。

结果提示：血小板减少症(OR=2.347，95%CI：1.154～4.776)、血清总胆汁酸水平(OR=1.058，95%CI：1.011～1.106)、腰肌面积(OR=0.615，95%CI：0.301～0.989)、住院时间(OR=1.069，95%CI：1.031～1.109)是儿童肝移植患者术后90天再入院的独立影响因素，P值均＜0.05，见表3。

表3 胆道闭锁儿童肝移植术后90天再入院影响因素logistic回归分析

本研究中，儿童肝移植患者术后30 天、90 天再入院率分别为12.5%、22.0%。经检索目前可获得的中英文数据库发现，肝移植儿童术后早期再入院率的相关报道很少。本研究的再入院率明显低于成人肝移植患者术后再入院率[2]。分析原因，首先是研究人群不同，本研究人群为儿童，原发病均为胆道闭锁，没有其他基础疾病，预后较好，胆道闭锁儿童肝移植术后5年生存率高达93%[1]，远高于成人。而成人肝移植患者原发病更复杂，病情较重，多存在并发症或其他基础疾病。其次，本研究并未纳入全部胆道闭锁儿童，研究人群的筛选流程中可能造成一定的选择偏倚。最后是失访偏倚，虽然建议患儿术后90天内出现异常情况时到推荐的三家医院就诊，但是不能排除部分患儿在研究期间自行前往其他医院住院治疗，未计入再入院的情况。

本研究发现90 天再入院的危险因素为血小板减少症、腰肌面积减少、血清总胆汁酸水平高和住院时间长。其中腰肌面积减少是90 天再入院的危险因素，这点非常值得关注。关于肌肉减少症对儿科患者临床结局的不良影响的报道很多[10-16]；
但是肌肉减少症影响再入院率的报道很有限[17]。营养评估及干预是肝移植术前管理的重要内容之一，而传统的营养评估指标如身高、体质量、血红蛋白和白蛋白等在本研究中组间差异均不显著，提示肝移植儿童术前营养评估需要探索新指标。腰肌面积的测量和评估可能是一个有价值的营养评估指标。利用肝移植术前的腹部CT 图像测定肌肉面积的方法，不增加额外的辐射暴露和检查费用，既有可行性，也有临床应用价值。有研究发现在腹部恶性肿瘤患者中，CT 人体成分分析优于传统的营养评估方法[18]。

本研究发现，血小板减少症是儿童肝移植术后再入院的危险因素之一。血小板减少症是晚期肝病患者的常见并发症，这可能是因为患儿肝移植术前肝功能下降，肝脏合成血小板生成素减少，使血小板合成减少；
同时并发脾功能亢进，导致血小板破坏增多、血小板分布异常等[9]。血小板减少症是慢性肝病预后不良的独立预测因子[19]。目前，肝移植儿童血小板减少的机制仍有待进一步探索，寻找潜在的靶点，可以为临床干预提供参考。

有文献报道贫血和低蛋白血症会增加有些疾病的再入院率[20-22]。然而，本研究中并未发现此现象。一方面可能血红蛋白和白蛋白并不是肝移植术后再入院的独立影响因素；
另一方面也可能是临床上血制品的使用影响血红蛋白和白蛋白的测量，干扰分析结果。遗憾的是，本研究为回顾性研究，术前血制品使用的具体数据不详（如患儿入院前在其他医院使用血制品等），有待于在今后进一步开展研究，补充数据，进一步分析讨论。

本研究发现血清总胆汁酸水平升高是肝移植儿童术后再入院的危险因素之一。有研究发现，血清总胆汁酸水平是评价肝移植术后早期肝功能恢复情况的有效指标[23-24]，可预测儿童肝移植术后胆道狭窄及病死率[25]。近年来，血清总胆汁酸水平对肝损伤、胆道狭窄、胆汁淤积等相关疾病的预测价值越来越受重视，胆汁酸在肝胆疾病中的作用机制比较复杂。本研究发现血清总胆汁酸水平对肝移植术后再入院有预测价值，有利于临床早期筛查再入院风险人群。目前胆汁酸影响肝脏的机制仍有待探索，寻找靶点降低血清总胆汁酸水平，是否能减少术后再入院率需要临床进一步验证。

本研究发现PELD 评分不是再入院的独立危险因素。自2002年PELD公式被开发至今，PELD评分一直是12 岁以下儿童肝移植术前评估肝功能的常用指标，是肝源分配的重要参考依据[8]。已有大量研究报道PELD 评分是肝移植术后感染、并发症等不良结局的有效预测因子[26]。但目前关于PELD评分影响再入院率的文献很少。针对本研究的发现，分析原因，一方面可能是因为开发PELD 评分时关注的主要结局指标是死亡，而本研究中肝移植当次出院前发生的死亡已排除。另一方面，PELD评分可能不是预测再入院的有效指标，其纳入的变量如白蛋白、生长发育落后等在单因素分析时差异不显著。近年来随着研究的深入，肝移植领域越来越多的新指标表现出潜在的预后价值，提示我们需要总结最新研究成果，开发新的评分方法来预测再入院率，例如纳入血小板计数、血清总胆汁酸水平、腰肌面积等指标。

在本研究中，住院时间长是再入院率的独立危险因素之一，这与多数文献报道一致[27-28]。分析原因可能是：住院时间长多提示病情严重、复杂，如出现并发症等，这可能与再入院率增加有关。减少住院时间，促进患儿术后加速康复，有望减少再入院率。这需要加强肝移植围手术期管理，但目前肝移植领域加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）进展缓慢，实施ERAS非常复杂[29]，需要外科、麻醉科、护理、营养科、康复科、心理科等多学科团队合作。另外，住院时间还受多种家庭社会因素影响。目前临床干预仍十分困难。

很多研究发现，年龄是肝移植术后临床结局的影响因素；
但是本研究没有此发现。分析原因，主要是本研究人群年龄范围小（3～36月龄），且以婴儿为主（83.3 %）。因为36 月龄以上的儿童年龄跨度大（4～18 岁）、各年龄层的样本量太少，分析中排除了此年龄段人群。

本研究存在一些缺陷。首先，此项回顾性研究重点关注了营养相关指标，缺失部分临床数据，如葛西手术史、肝移植手术方式、移植物重量/受体体质量的比率、手术时间、术中出血量、围手术期血制品使用等。这会对分析结果造成一定影响，提示我们在今后的研究中，要加强营养科与肝移植科等临床科室的交流，深化合作。其次，本研究只选择了在上海部分医院行肝移植手术的儿童，研究人群存在地区选择偏倚。而我国儿童肝移植手术主要集中在上海、天津、北京、浙江等地区，未来需要加强区域间的合作交流，开展多中心研究，控制偏倚。第三，本研究并未纳入全部胆道闭锁儿童，存在一定的选择偏倚。例如，排除了约21.0 %没有清晰CT影像的儿童，因为本研究关注的重点之一是肌肉质量。

综上所述，本研究通过分析肝移植儿童出院前的临床资料，发现胆道闭锁儿童肝移植术后90天再入院的危险因素，包括：血小板计数减少症、血清总胆汁酸水平升高、腰肌面积减少和住院时间长。这有利于早期发现再入院高风险人群，为临床干预争取时间；
同时一些危险因素的发现为临床干预研究提供了参考。