甲磺酸氟马替尼致急性胰腺炎1例

宋秋烨，严佳栋

(江苏省张家港市第一人民医院药学部，张家港 215600)

患者，女，59岁。因“腹痛 2 d”，于2021年11月13日至我院急诊就诊，入院体检：体温36.3 ℃，心率92次·min-1，呼吸18次·min-1，血压141/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。腹痛位于中上腹，呈持续性疼痛，伴腰背部牵涉痛，无恶心呕吐，无反酸嗳气，无畏寒发热，小便正常，大便难解。急查血常规：白细胞计数(WBC)27.52×109·L-1，中性粒细胞比例(NE%)85.4%，淋巴细胞比例(LY%)7.4%，红细胞计数(RBC)3.87×1012·L-1，血红蛋白(HGB)129 g·L-1，血小板计数(PLT)228×109·L-1；
超敏C反应蛋白(CRP)16.1 mg·L-1。血淀粉酶(AMY)453 U·L-1(正常值参考范围30～110 U·L-1)。尿常规无异常。腹部立位平片：右中腹部及左中上腹团块状密度稍高影，伪影或其他待排，建议必要时进一步检查；
部分腰椎术后改变可能。左下肺少许炎症可能。诊断意见：急诊报告同上述；
请结合临床综合考虑。全腹部平扫CT：轻度脂肪肝；
胆囊未见；
余未见明显占位性病变；
两肺散在慢性炎性灶、索条灶。为进一步诊治收住入院。患者曾于2015年在我院行“腹腔镜下胆囊切除术”。2016年因“L2椎体骨质疏松性骨折”于我院行“椎体成形术”。否认输血史。有青霉素药物过敏史，否认食物过敏史。询问患者2021年11月3日因“反复白细胞升高1年余”在我院血液科住院治疗，诊断“慢性粒细胞性白血病”，住院期间予羟基脲0.5 g，tid，po，降白细胞，骨穿明确诊断为慢性粒细胞性白血病。2021年11月10日起停羟基脲，进行靶向治疗，口服氟马替尼(商品名：豪森昕福，江苏豪森药业集团有限公司，批号：302210707，规格：每片0.2 g)0.6 g，qd 。入院后考虑甲磺酸氟马替尼诱发急性胰腺炎，嘱其停服该药，予禁食，给予0.9%氯化钠注射液250 mL+头孢曲松钠/他唑巴坦钠2 g，qd，静脉滴注，抗感染；
0.9%氯化钠注射液100 mL+注射用奥美拉唑钠40 mg ，bid，静脉滴注，抑酸；
0.9%氯化钠注射液50 mL+注射用生长抑素3 mg，q12h，微量泵4 mL·h-1、0.9%氯化钠注射液500 mL+乌司他丁10万U，qd，静脉滴注，抑制胰酶分泌；
复方醋酸钠林格注射液250 mL，qd，静脉滴注；
氯化钾氯化钠注射液250 mL，qd，静脉滴注；
葡萄糖氯化钠注射液500 mL+氯化钾注射液10 mL，qd，静脉滴注；
液体复苏。2021年11月14日查大生化检验组合：总胆红素(T-BiL)22.7 μmol·L-1，直接胆红素(D-BiL)13.5 μmol·L-1，间接胆红素(I-BiL)9.2 μmol·L-1，丙氨酸氨基转移酶(ALT)70.2 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)174.8 U·L-1，葡萄糖(Glu)14.02 mmol·L-1，三酰甘油(TG)1.09 mmol·L-1，总胆固醇(TC)4.56 mmol·L-1，AMY 327 U·L-1，加用5%葡萄糖注射液250 mL+多烯磷脂酰胆碱10 mL，qd，静脉滴注，护肝，血糖高考虑急性胰腺炎导致，患者目前禁食未予特殊处理，密切监测血糖指数。2021年11月15日患者自述腹痛较前有好转，复查血常规：WBC 33.35×109·L-1，NE% 89.7%，LY% 4.9%，RBC 3.78×1012·L-1，HGB 125 g·L-1，PLT 192×109·L-1。AMY 103 U·L-1。患者血常规示白细胞明显升高，与患者慢性粒细胞白血病相关，现加用羟基脲0.5 g，bid，po。2021年11月19日患者无腹痛腹胀，复查血常规：WBC 11.10×109·L-1，NE% 77.9%，LY% 12.3%，RBC 3.75×1012·L-1，HGB 120 g·L-1，PLT 235×109·L-1。复查大生化检验组合：T-BiL 15.6 μmol·L-1，D-BiL 3.8 μmol·L-1，I-BiL 11.8 μmol·L-1，ALT 30.2 U·L-1，AST 27.6 U·L-1，Glu 3.37 mmol·L-1，AMY 73 U·L-1。停羟基脲改口服伊马替尼100 mg，qd。2021年11月20日患者康复准予出院。嘱其定期复生化查血常规及指标。2021年11月25日患者门诊复查血常规WBC 6.60×109·L-1，NE% 74.7%，LY% 16.7%，RBC 3.71×1012·L-1，HGB 118 g·L-1，PLT 230×109·L-1。大生化检验组合：T-BiL 20.0 μmol·L-1，D-BiL 5.3 μmol·L-1，I-BiL 14.7 μmol·L-1，ALT 21.3 U·L-1，AST 31.9 U·L-1，Glu 6.19 mmol·L-1，AMY 111 U·L-1。2021年12月16日门诊复查血常规WBC 4.33×109·L-1，NE% 70.2%，LY% 19.5%，RBC 3.36×1012·L-1，HGB 109 g·L-1，PLT 174×109·L-1。大生化检验组合：T-BiL 13.3 μmol·L-1，D-BiL 3.4 μmol·L-1，I-BiL 9.9 μmol·L-1，ALT 33.9 U·L-1，AST 42.9 U·L-1，Glu 5.41 mmol·L-1，AMY 108 U·L-1，无腹痛腹胀等不适症状。

根据《中国急性胰腺炎诊治指南》(2021)急性胰腺炎的诊断标准：①上腹部持续性疼痛；
②血清淀粉酶和(或)脂肪酶浓度高于正常上限值3倍；
③腹部影像学检查结果显示符合急性胰腺炎影像学改变。符合其中2项即可诊断为急性胰腺炎[1]。该患者入院时中上腹持续疼痛2 d，伴腰背部牵涉痛，查AMY 453 U·L-1，是正常上限值3倍以上，急性胰腺炎诊断明确。急性胰腺炎病因较多，主要病因有胆石症、高三酰甘油血症及过度饮酒，其他较少见原因包括内镜逆行胰胆管造影术后、药物、高钙血症、遗传、自身免疫疾病和创伤等[1]。该患者CT示无胆石症，血脂正常，无饮酒史，2021年11月7日因“反复白细胞升高1年余”于我院血液科住院治疗时患者B超示胆总管未见明显扩张、胰未见明显异常，故考虑患者此次急性胰腺炎与药物关联性较高。患者2021年11月4日起服用羟基脲，查阅文献，羟基脲药物不良反应主要皮肤及其附件损害最为常见，其中皮肤顽固性溃疡临床表现占比最多[2]，虽有1例羟基脲与去羟肌苷合用发生胰腺炎[3]，但去羟基苷药品说明书中载明其严重毒性是胰腺炎，无法判定是否由羟基脲引起胰腺炎。该患者2021年11月10日停羟基脲，2021年11月11日出院查AMY62 U·L-1，2021年11月13日因“腹痛2 d”入院后因白细胞明显升高，继续予羟基脲降白细胞处理，期间AMY无异常，可排除羟基脲引起胰腺炎的可能。患者2021年11月11日出院后改口服甲磺酸氟马替尼，2021年11月13日晚查AMY 453 U·L-1，期间未服用其他药物，其AMY上升趋势与甲磺酸氟马替尼片的服用时间相吻合，停用该药后AMY趋于正常。结合病史及用药情况，可确定急性胰腺炎与口服甲磺酸氟马替尼存在因果关系。根据我国药物不良反应监测中心制定的判定原则(因果关系评价方法)[4]判定为很可能。

甲磺酸氟马替尼是我国自主研发的第2代酪氨酸激酶抑制剂，2020年被国家药品监督管理局(NMPA)批准用于新诊断慢性髓性白细胞患者一线治疗[5]。说明书指出在HS-10096-301研究中，接受该药治疗的患者最常见不良反应为血小板减少(52.6%)、腹泻(38.8%)、中性粒细胞减少(31.6%)、白细胞减少(31.1%)和ALT升高(27.6%)。其中AMY升高(8.2%)，淀粉酶升高程度轻，以1或2级为主；
AMY升高可伴有腹部症状或无症状，要注意与胰腺炎区别。除去HS-10096-301研究，胰腺炎作为不良反应笔者未见其他文献报道。

甲磺酸氟马替尼引起急性胰腺炎的发病机制尚不明确，目前药物性急性胰腺炎潜在机制是基于已报道的案例[6-9]：①有毒代谢产物或中间体的蓄积对胰腺的毒性反应；
②免疫介导的超敏反应；
③Oddi括约肌不正常收缩或胆道梗阻；
④药物造成高脂、高钙或增加胰液粘滞度。不同药物引起急性胰腺炎的潜伏期不同。免疫介导的反应常在给药后1个月之内发生；
毒性代谢物引起的一般需要数月；
Oddi括约肌痉挛引起的，在给药后几小时就能产生不良反应。该患者服用甲磺酸氟马替尼仅3 d，服用剂量为药品说明书推荐剂量(每天600 mg，每日1次)，不存在长期或超说明书用量的诱因。该患者腹部CT未见明显占位性病变，排除胆道梗阻诱因。该患者从服药到发病时间很短，推测其发生急性胰腺炎可能与Oddi括约肌痉挛有关。Oddi括约肌功能痉挛可致患者胆汁、胰液排出受阻，使胆管、胰管内压升高，诱发急性胰腺炎。该患者入院时总胆红素、间接胆红素正常，直接胆红素偏高，侧面印证其急性胰腺炎可能与Oddi括约肌痉挛有关。

随着药物研发与新药不断上市，药物性急性胰腺炎越来越多，药物性胰腺炎发病率较早的报道为0.1%～2.0%[10]，最新报道高达5.3%[11-12]。本例患者根据2012年修订的AP分级和分类系统(Atlanta)[13]考虑轻症急性胰腺炎，可能与其服药疗程短有关。虽然轻症急性胰腺炎1～2周即可恢复，病死率极低，但增加患者的痛苦，应引起重视。