炎症因子在IgA肾病中的研究进展*

白雅雯，麻春杰

（内蒙古医科大学中医学院，内蒙古 呼和浩特 010110）

IgA 肾病（IgA nephropathy）是最常见的原发性肾小球疾病，占我国原发性肾小球疾病的首位（40%～50%）[1]，呈慢性进行性发展，约30%～40%的患者会在确诊后20～30年内进展至终末期肾病（end stage renal disease,ESRD）[2]。目前，IgA 肾病的发病机制尚不明确，但现有证据表明免疫和炎症机制在IgA 肾病发病中起重要作用[3]。IgA 肾病的病理诊断特征是以IgA 为主的免疫复合物沉积于肾小球系膜区。免疫复合物激活系膜细胞，过度释放炎症因子、趋化因子和补体等[4]，造成局部肾小球损伤，出现血尿、蛋白尿。近年来，炎症因子在IgA肾病发生发展中的作用引起研究人员的广泛关注。炎症因子是一类由机体免疫细胞和某些非免疫细胞合成分泌的具有广泛生物活性的小分子多肽或糖蛋白，通过自分泌、旁分泌和内分泌形式与相应受体结合，在介导和调节免疫应答及炎症反应过程中发挥重要作用。炎症因子相互作用可引起炎症级联反应，导致肾小球基膜增厚、炎症细胞募集、新月体形成，并可损伤肾小管上皮细胞，导致肾小管间质纤维化。同时，炎症因子也通过全身的免疫炎症反应参与疾病的发生、发展。IgA肾病与异常黏膜免疫反应及慢性炎症密切相关，外源性病原体诱导异常黏膜免疫应答，释放大量炎症因子进入循环，导致全身炎症负荷加重，并通过免疫炎症反应损伤肾组织。因此，本文系统地综述炎症因子在IgA 肾病发病中的作用及其机制，以期为IgA 肾病的早期干预和延缓疾病进展寻找新的无创检测指标和治疗靶点提供思路。

白细胞介素（Interleukin,IL）是一类细胞因子超家族，能够介导白细胞之间及与其他细胞之间的相互作用。IL 可由体内绝大多数细胞合成分泌，主要通过旁分泌途径作用于靶细胞，在调节细胞生长分化、参与免疫应答和介导炎症反应起重要作用。目前已有多种被鉴定的IL，IL 之间许多作用有重叠，具有相互诱导、交叉调节、协同或拮抗等特点。IL 可根据作用不同分为促炎和抗炎因子，与IgA 肾病相关的促炎因子主要有IL-6、IL-5、IL-17、IL-33，抗炎因子有IL-7，而IL-4/IL-13 在IgA 肾病中究竟发挥促炎或抗炎作用尚存在争议。

1.1 IL-4/IL-13

IL-4 与IL-13 是活化的Th2 细胞所分泌的多效性细胞因子，二者具有25%的同源性，在功能上有许多相似之处，可以增强B 细胞的抗原提呈作用，使B 细胞、T 细胞和抗原提呈细胞之间的相互作用增加，进而促进体液免疫应答[5]。一项研究采用IL-4 刺激IgA 肾病患者和对照组的永生化IgA1 浆细胞，发现IL-4 通过降低核心1β1，3-半乳糖基转移酶（core 1β1,3-galactosyltransferase,C1GALT1）和β半乳糖苷α -2，6- 唾液酸转移酶1（α -2,6 Sialyltransferase,ST6GAL1）的表达，导致IgA1 铰链区O-半乳糖基化降低，显著增加IgA1 的半乳糖基化缺陷[6]，使致病性IgA1 水平升高。但另一方面，有研究表明IL-4/IL-13 对肾小球系膜细胞具有保护作用，IL-4 可以抑制IL-1α 刺激系膜细胞产生的I型和Ⅳ型胶原合成[7]。IL-4 成剂量依赖性地抑制系膜细胞的增殖，并可抑制由IL-1 和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）刺激系膜细胞产生前列腺素[8]。IL-13 可以抑制LPS 刺激系膜细胞分泌TNF-α，也可抑制TNF-α 诱导系膜细胞表达跨膜糖蛋白（intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1）[9]。综上所述，IL-4/IL-13 在全身和局部肾组织中具有加速IgA 肾病进展和保护肾脏的不同作用，因此，其确切的作用机制还需要进一步的体内体外实验证实。

1.2 IL-5

IL-5 亦是Th2 细胞所分泌的一种促炎因子。目前大多数学者认为IgA 肾病存在Th1/Th2 细胞亚群平衡向Th2 偏倚，是以Th2 优势应答反应的免疫相关疾病，而Th2 所分泌的细胞因子主要包括IL-5。IL-5 是一种促炎因子，在机体的炎症反应中具有信息传递功能，并能促进B 细胞分化及增殖，故可增加血清IgA 水平[10]。研究[11]表明，IL-5 参与诱导扁桃体和肠道淋巴组织中异常低半乳糖基化IgA1（galactosylated IgA1 immunoglobulin,Gd-IgA1）的产生。IL-5 与IgA 肾病发病机制的研究报道较少，有待进一步研究。

1.3 IL-6

目前，较多研究证实IL-6 参与IgA 肾病的发病机制，并与疾病进展密切相关。IL-6 是一种多效性细胞因子，最初被认为是一种与微生物免疫反应相关的促炎因子，后来证实IL-6 参与血管生成、骨骼稳态、葡萄糖耐量以及肠道、肾脏的组织再生。IL-6 参与许多疾病，如类风湿性关节炎、红斑狼疮、帕金森病、多发性硬化症、2 型糖尿病、肾病等[12]。IL-6 主要由单核细胞、巨噬细胞分泌，是B 细胞、T 细胞活化的辅助因子，通过内分泌和旁分泌途径发挥作用。IL-6 可以通过促进Gd-IgA1的形成参与IgA 肾病发病[13]。体外实验表明，用IL-6 刺激EBV 病毒转化的永生化B 细胞导致Gd-IgA1 水平增加[14]。IgA 肾病肉眼血尿常与上呼吸道或胃肠道感染相关，其机制可能与局部感染导致单核细胞、巨噬细胞等生成IL-6 增多，刺激B 细胞产生过多Gd-IgA1 有关。此外，在细菌感染期间，病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern,PAMP）激活Toll 样受体9（toll-like receptor 9,TLR9）- 髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88,MyD88）信号通路，显著增加IL-6 的合成。除了直接的IL-6 刺激外，B 细胞中TLR9 的激活也增加了增殖诱导配体（a proliferation inducing ligand,APRIL）的合成，APRIL 可独立并与IL-6 协同增加Gd-IgA1 的产生[15]。IL-6 是系膜细胞的强激活剂，可作为系膜细胞的自分泌生长因子，促使系膜细胞活化与增殖，并释放促炎和促纤维化介质，该过程参与的信号通路有MAPK/ERK 和PI3K/Akt[16]。IL-6 也与IgA 肾病病情严重程度相关。研究表明，IgA 肾病患者血清IL-6 水平升高，且与血清Gd-IgA1 水平呈正相关[17]。IgA 肾病患者尿液IL-6 水平与局灶性肾小球硬化程度、间质纤维化病变面积和蛋白尿之间相关[18]。因此，血清和尿液IL-6 水平对于本病病情进展具有很好的预测价值，将来有希望成为无创性检测指标。

1.4 IL-7

IL-7 属于IL-2 细胞因子家族，在T 细胞增殖和分化中发挥着关键作用[19]。有研究[20]表明，与健康受试者相比，IgA 肾病患者血清IL-7 水平明显降低，且低水平血清IL-7 与肾脏不良预后有关，因此，IL-7 是一种保护性细胞因子。严重的肾损伤引发更强的免疫反应，从而诱导更高水平的血清IL-7，IL-7 可保护肾脏、逆转肾脏损伤。其潜在机制可能是IL-7 在肾小管上皮细胞中高表达，IL-7激活mTOR 信号通路抑制肾小管上皮自噬，从而减轻TGF-β1诱导的肾近端小管上皮细胞纤维化[20]。因此，IL-7 可作为治疗和预防肾脏纤维化的潜在靶点。

1.5 IL-17

IL-17 是由Th17 分泌的细胞因子，Th17 细胞在包括类风湿关节炎、多发性硬化、IgA 肾病等多种自身免疫性疾病的发展中发挥重要作用。已有研究显示，Th17 及其主要效应因子IL-17 可通过调控核转录因子-κB（nuclear transcription factor kappa-B,NF-κB）信号通路参与并加剧免疫炎症反应，导致肾小球内皮细胞和肾小管上皮细胞损伤，肾功能恶化[21]。IL-17 还可以刺激IgA 肾病患者外周血单核细胞释放大量促炎细胞因子，如IL-1β、TNF-α，并与IgA 肾病肾损伤进展有关[22]。一项体外实验[23]表明，IL-17 可以刺激B 细胞系DAKIKI 中的细胞增殖，并以剂量依赖和时间依赖的方式诱导IgA1 异常糖基化，IL-17 诱导Gd-IgA1 的分子机制与LPS相似，均通过抑制C1GALT1 和其分子伴侣Cosmc 的表达，导致Gd-IgA1 的水平显著增加。以上说明IL-17 参与IgA 肾病发病机制中的多个环节。

1.6 IL-33

IL-33 是IL-1 细胞因子家族的成员，广泛表达于上皮屏障组织和内皮细胞中，是天然免疫中先天性淋巴细胞2（innate lymphoid cells 2,ILC2）的激活剂。ILC2 是一种新证实的先天性细胞亚群，类似淋巴细胞，但缺乏T 细胞受体[24]。ILC2 主要分泌Th2 样细胞因子，包括IL-4、IL-5 和IL-13。ILC2主要存在于组织中，包括大多数产生IgA 的B 细胞所在的肠道。动物实验表明，IL-33 通过增加肾脏和肠道中的ILC2 的数量加重IgA 肾病小鼠肾损伤，而单独干预IL-33 或ILC2 并不会出现上述结果[25]。因此，IL-33 和ILC2 在IgA 肾病的发病机制中具有潜在作用，需要进一步的研究。

TNF-α 是肿瘤坏死因子超家族的重要成员，在细胞增殖、凋亡、分化、炎症诱导和免疫反应调节发挥作用，是细胞因子网络中重要的炎症因子，可由肾脏系膜细胞和足细胞分泌[26]。IgA 肾病患者血清和尿液中的TNF-α 水平与尿蛋白呈正相关，与估算肾小球滤过率（estimate glomerular filtration rate,eGFR）呈负相关。系膜细胞分泌TNF-α 能促进足细胞TNF 受体（TNF receptor,TNFR）1 和2 的表达，刺激足细胞自分泌TNF-α，并诱导足细胞凋亡[27]。其机制与死亡受体TNF/TNFR1/caspase-8/caspase-3通路有关，该通路参与了IgA 肾病肾小球的早期病理变化[28]。因此，炎症因子TNF-α 在系膜细胞-足细胞串扰中发挥一定作用。

NF-κB 主要参与炎症、免疫、细胞凋亡、细胞增殖和分化的目标基因的转录。既往研究表明，NF-kB在蛋白尿性肾病中起重要作用，如IgA 肾病、微小病变肾病、特发性膜性肾病、糖尿病肾病等[29]。经典的NF-κB 信号通路激活途径由上游的IKK 复合物IKKβ 在炎症刺激下被磷酸化，进而导致下游的IκB 蛋白p-IκBα，并且被进一步泛素化及降解，NF-κB p65 等亚基形成的复合体就可以进入细胞核，激活相关基因的表达[30]。NF-κB 激活可促进肾小球系膜细胞增殖和间质纤维化。研究表明，肾小管区NF-κB 的高表达与疾病严重程度呈正相关[29]。

干扰素-γ（interferon-γ,IFN-γ）为Th1 细胞分泌的典型细胞因子，与其同族的细胞因子还包括INF-α/β 等，三者在生物活性方面具有相似之处，但INF-γ 在调节免疫应答及抗增殖活性方面强于INF-α/β，而抗病毒活性方面弱于INF-α/β[31]。IFN-γ 主要由活化的T 细胞和NK 细胞产生，能激活内皮细胞、巨噬细胞、单核细胞，刺激巨噬细胞释放TNF-α 等促炎介质，过度产生可导致炎症反应失衡，加重组织炎症损伤程度。研究表明，INF-γ 通过激活JAK/STAT1 信号通路促使肾小球系膜细胞增殖[32]。

炎症趋化因子在特定微环境中产生，是一类能介导免疫细胞定向迁移的小分子分泌蛋白，参与淋巴组织的形成和慢性肾脏炎症[33]。在促炎刺激下（如IL-1、TNF-α、LPS 或病毒等），炎症趋化因子积极参与炎症反应，吸引免疫细胞到达肾组织。大量研究表明，趋化因子和趋化因子受体与IgA 肾病的发生和发展有关。例如：趋化因子C-X3-C-基元配体1（chemokine C-X3-C-ligand 1,CX3CL1）/趋化因子C-X3-C-基元受体1（chemokine C-X3-Creceptor 1,CX3CR1），趋化因子配体2（C-C chemokine ligand 2,CCL2）/趋化因子受体2（C-C chemokine receptor 2,CCR2），CCL20/CCR6。

5.1 CX3CL1/CX3CR1

CX3CL1（又称fractalkine）可由多种细胞产生，如：单核细胞、吞噬细胞和T 细胞等。研究表明，在炎症状态下，肾脏内皮细胞、肾小管上皮细胞、系膜细胞、基质细胞、足细胞广泛表达CX3CL1，具有诱导白细胞定向趋化到肾脏的作用[34]。CX3CL1 与其G 蛋白偶联受体CX3CR1 结合，促进炎症细胞趋化和黏附。研究[35]发现，IgA 肾病患者血清CX3CL1 水平升高，且CX3CL1 水平与肾功能呈负相关。其机制是炎症因子（INF-γ、TNF-α、IL-1、IL-10、IL-6）激活CX3CL1/CX3CR1 轴，通过肾脏中的 ROS/MAPKS、 Raf/MEK1/2-ERK1/2-Akt/PI3K 和NF-kB 信号通路激活炎症细胞，产生炎症级联反应[36]。

5.2 CCL2/CCR2

CCL2 属于趋化因子超家族CC 亚家族，又称单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1,MCP-1）。CCL2 是可溶性碱性蛋白质，可由单核细胞、内皮细胞、系膜细胞、上皮细胞等多种类型细胞产生。CCL2 与CCR2 结合，激活NF-κB 通路，从而促进炎症因子IL-6 的分泌，并诱导系膜细胞增殖和基质沉积[33]。CCL2 作为单核巨噬细胞的趋化因子，同时还可以促进单核巨噬细胞对黏附分子配体CD11/CD18 的表达，使单核巨噬细胞在肾脏炎症组织的黏附性、浸润性增加，使细胞外基质聚集于肾小球和肾小管，压迫毛细血管网，引发肾小球炎症和硬化以及肾间质纤维化。研究证实，尿CCL2 是一种特异性的IgA 肾病患者终末期肾病的预后标志物，因此，尿CCL2 可作为反映IgA 肾病活动性肾损伤和肾功能恶化的无创性的生物标志物[37-38]。

5.3 CCL20/CCR6

CCL20 及其唯一已知的受体CCR6 在包括肿瘤、类风湿性关节炎和肾脏炎症的发病和进展中发挥作用[39-40]。研究表明，由Gd-IgA1 孵育的系膜细胞产生CCL20，CCL20 吸引CCR6+Th17 细胞，刺激Th17 分泌促炎和炎症因子，从而诱导一系列炎症反应。免疫荧光染色发现，IgA 肾病患者肾组织中存在CCR6+Th17 细胞，而在正常肾组织中未发现。CCL20/CCR6 参与IgA 肾病的发病，其机制可能与CD71-PI3K/AKT/ERK 通路激活有关[41]。

综上所述，炎症因子在IgA 肾病的发生发展或病理活动中起重要作用，炎症因子对IgA 肾病的影响是多靶点、多途径的，是相互协调，相互交叉的。肾脏固有细胞可以分泌某些炎症因子，且这些炎症因子还可介导系膜细胞-足细胞-肾小管上皮细胞之间的通信，使肾脏固有细胞间病变相互影响，造成肾小球硬化和肾小管间质纤维化。因此，抑制炎症因子或许可以成为治疗IgA 肾病的新靶点，然而，炎症本身是一种正常的适应性反应，单纯抑制炎症可能对人体有害。因此，后续的研究应该着眼于促炎与抑炎因子的平衡以及各种炎症因子在IgA 肾病中的相互作用网络，为将来的临床应用提供依据。