双特异性抗体在复发难治多发性骨髓瘤中的治疗进展

凌娟 曾慧兰

暨南大学附属第一医院血液内科，广州 510630

近20 年来，尽管治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）新药不断研发，如新一代蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38 单克隆抗体等的出现使难治复发多发性骨髓瘤（relapsed/refractory multiple myeloma，R/RMM）患者的中位生存期从3年增加到6年［1］，但疾病仍无法治愈，随着多次复发，后续治疗的反应逐渐变差，3级或5级难治性MM患者的总生存期（overall survival，OS）分别为9.2个月和5.6个月［2-3］。双特异性抗体是一种新型免疫靶向药物，与肿瘤细胞抗原和T 细胞上的CD3 结合，激活T 细胞并靶向杀伤肿瘤细胞。本文综述分析多种双特异性抗体的结构和功能，分析不同靶点的双特异性抗体治疗R/RMM的疗效与安全性，探讨双特异性抗体治疗MM的未来发展方向。

双特异性抗体的想法最初于20 世纪60 年代初推出，1985 年首次报道构建［4］。双特异性抗体被设计为结合2 个不同的表位，以促进T 细胞和表达肿瘤特异性抗原的癌细胞之间的细胞间相互作用［5-7］。2009年，第一个被欧洲药品管理局（EMA）批准上市作为抗癌药物的双特异性抗体是靶向CD3 和上皮细胞黏附分子（EpCAM）的Catumaxomab，用于治疗癌性腹水，但于2017 年因经营问题遗憾退市。2015年，第二个双特异性抗体（Blinatumomab）获批用于治疗急性B 淋巴细胞性白血病，其靶向CD3 和CD19。Blinatumomab 联合Dasatinib 治疗成人费城+急性B 淋巴细胞白血病（B-ALL），诱导完全缓解率（complete response rate，CR）为98%，18 个月的OS 为95%，优于常规化疗疗效［8］。近年，逐步应用于R/RMM的治疗。

双特异性抗体基于2 个具有给定特异性的氢化体的体细胞融合，以产生不对称的2 条轻链和2 条不同的重链［15］。大多数抗体具有2 个抗原结合域的独特特异性，但免疫球蛋白（Ig）G4 具有铰链区域的特殊不稳定性，这使得它们能够随机地自然地相互交换抗原结合域（Fab），从而允许形成具有双重特异性的抗体［16］。旨在结合肿瘤抗原，同时结合细胞毒性免疫效应细胞，通常是T 细胞，有时是自然杀伤（NK）细胞，产生免疫突触，导致免疫细胞激活和癌细胞的破坏，最终肿瘤溶解，以杀死附近的肿瘤细胞［9-10］。大部分的免疫治疗利用肿瘤特异性抗原做为靶点，理想的靶点应该是容易进入的（首选细胞表面）、高表达或仅表达于恶性浆细胞（治疗特异性），且应是细胞生存所必需的（例如靶点的删失或下调会导致不容易耐药），最后，理想的靶点应表达于所有的恶性肿瘤细胞，包括疾病起始的干细胞。B 细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）靶点是应用最广泛的靶点，其他的新靶点还包括GPRC5D、FcRH5等，目前的临床数据显示双特异性抗体在R/RMM 治疗中的疗效令人鼓舞。

1.BCMA型双特异性抗体

1.1.AMG 420 AMG 420是第一个报道治疗MM的双特异性药物［11］。在一项R/RMM 患者的剂量递增首次人体研究中，在最大耐受剂量（400 mcg/die）下，疗效非常好，31%患者在剂量递增方面表现出反应，70%患者在剂量扩大方面表现出反应。38% 患者发生细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS），但仅1 例（2%）患者发生3 级事件，5%患者发生多发性神经病［12］。2015 年开始治疗R/RMM 的临床试验，但由于药代动力学问题，AMG 420 未得到进一步开发。

1.2.AMG 701 Pavurutamab（AMG 701）是AMG 420 的半衰期延长版本，其Fc 偶联到分子上，从而改善其药代动力学参数，不需连续输注。Cho等［13］证实了其与T 细胞介导的细胞毒性类似，以及与免疫调节剂（IMiD）的额外协同作用。Ⅰ/Ⅱ期研究中，总反应率（overall response rate，ORR）为36%。61%患者出现一定程度的CRS，7%患者发生3级CRS，还出现几种严重的感染性并发症［14］。虽然这项研究由于3级CRS的比率而暂时停止，但最近已经重新启动了试验。

1.3.REGN5458 REGN5458 使用“人抗体小鼠”技术和“全长双特异性抗体”平台构建，是一种全人源化抗体，具有全人源化抗体相似的药代动力学特性。在Ⅰ/Ⅱ期试验中，68 例三重R/RMM 患者入组，既往治疗中位数为5个，5 线难治性患者占51.5%。试验中患者接受16 周治疗，每2 周输注1 次。1 期数据显示：所有剂量组的ORR 为51%，而接受较高剂量（200～800 mg）的患者中，ORR 上升达75%。最常见的治疗紧急不良事件（adverse event，AE）是疲劳综合征和CRS，发生率分别为42.6%和38.2%［15］。首次人体临床试验于2019年9月在R/RMM患者中启动。

1.4.Teclistamab（JNJ-64007957）迄今为止最大 的BCMAxCD3 研究是Teclistamab（TEC）。该药通过多种机制诱导BCMA 细胞的毒性，包括剂量依赖性裂解、T 细胞活化和细胞因子释放，特别是在存在γ 分泌酶抑制剂的情况下［16］。MajesTEC-1是首次开放标签、多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究，评估TEC 单药治疗R/RMM 患者的药物剂量递增和扩大研究。共纳入165例患者，既往接受过≥3线治疗，中位治疗线数高达5 线。中位随访7.8 个月，ORR 为62%、≥非常好的部分缓解率（very good partial response，VGPR）为58%、≥CR率为28.7%。安全性方面，CRS均为1/2级，且在处理后得到缓解，未导致治疗中断［17-18］。TRIMM-2 是开放标签、多中心、多队列的1b 期临床研究评估DARA 单抗联合TEC 方案的Ⅱ期推荐剂量（recommended phase Ⅱ dose，RP2D）和安全性。无论在单药治疗还是与DARA 的联合治疗中，都显示出良好的疗效和安全性。MajesTEC-3 是一项3 期试验，在二线治疗中比较Teclistamab 联合DARA 单抗与其他含DARA 单抗的方案。2022 年8月，欧盟委员会（EC）已批准Teclistamab 有条件上市，作为单药疗法治疗R/RMM 成人患者。

1.5.Elranatamab（PF-06863135）Elranatamab 来源于高亲和力、物种特异性BCMA 抗体和高特异性CD3ε 结合抗体，在IgG2a结构上，添加多个突变，增加异二聚和减少载体细胞结合，使T 细胞介导的抗骨髓瘤活性更强［19］。MagnetisMM-1 是一项评估递增剂量水平的安全性和耐受性研究［21-23］。1 期研究表明，每周0.1～50.0 µg/kg 静脉给药具有抗骨髓瘤活性，而不会达到最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）。在≥215 µg/kg时，ORR 为80%。最高剂量为1 000 µg/kg时，ORR为83%，根据以上数据，RP2D为每周1 次1 000 µg/kg。在剂量递增过程中，未观察到任何皮下剂量水平（每周80～1 000 µg/kg）的剂量限制性毒性［23］。基于此良好的表现，Elranatamab 已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予快速通道资格。MagnetisMM-3是一项Ⅱ期研究，旨在评估至少对一个蛋白酶体抑制剂、一个免疫调节剂和一个抗CD38 单克隆抗体耐药R/RMM 患者进行单药治疗。Elranatamab 的ORR 为60.6%，CRS 为58.9%，外周神经损伤为2.2%（无3级以上）。中位时间只有3.7个月，89.5%的患者的客观缓解仍在观察中，无确认疾病进展或死亡。剂量为76 mg qw 在三重难治性MM 患者中疗效尚可，且具有可管理的安全性［20］。目前尚在探讨MagnetisMM产品各种联合疗法及其作为早期治疗线数的应用。

1.6.CC-93269 CC-93269 是人源化IgG T 细胞融合蛋白（TCE），以2+1 形式与BCMA 二价结合并与CD3ε 单价结合，导致T 细胞活化以及促炎性细胞因子和溶细胞酶的释放，从而导致骨髓瘤细胞死亡。2+1 BCMA TCE在动物模型中诱导了肿瘤消退，并促进MM 患者原代细胞死亡［14］。1期试验中期结果显示ORR 为83.3%。然而，安全性似乎不如上述双特异性T细胞接合者有利，78.9%经历3～4级AE，最常见的是中性粒细胞减少、贫血、感染和血小板减少症。89.5%的患者出现CRS，其中57.9%为1级，26.3%为2级，但有1例死亡归因于CRS［24］。

1.7.TNB-383B TNB-383B 由Tenebio 与Abbvie合作开发的IgG4型双抗，结构包括2个不同的重链和1个单独的轻链。此形式具有强大的T 细胞激活能力和低亲和力的抗CD3 活性，能够在保持抗肿瘤活性的同时降低细胞因子的释放［25］。NCT03933735 研究招募38 例患者（既往治疗中位线数为7），接受剂量从0.025 mg 到超过40 mg 不等。接受1.8 mg 剂量的患者治疗反应率为13%，但随着剂量增加，反应率不断增加。在接受5.4～40.0 mg剂量的患者中，52%患者对治疗有反应［26］。中期分析数据显示，RP2D 为每3 周给药60 mg，ORR达79%，VGPR为63%，CR为29%［27］。最常见的不良反应是CRS、疲劳、头痛、低血细胞计数、感染和恶心。虽然本研究的数据仍不成熟，但与其他双特异性结构相比，证明了剂量间隔大是有利的。

2.非BCMA型双特异性抗体

2.1.Talquetamab（GPRC5D）GPRC5D（G 蛋白偶联受体C5 家族亚型D）在MM 高度表达。Talquetamab 是一种首创、即用型T 细胞重定向双特异性抗体，通过招募和激活CD3 阳性T 细胞，诱导杀伤T 细胞介导的GPRC5D 阳性MM细胞，并抑制肿瘤形成和生长［28-29］。MonumenTAL-1研究在先前接受过多方案治疗（中位数为6种）的R/RMM患者中开展，按RP2D 皮下注射Talquetamab 405 µg/kg qw，ORR 为70.0%，VGPR 为56.7%，CR 为6.7%，sCR 为23.3%，中位缓解持续时间（DOR）为10.2个月。接受800 µg/kg q2w治疗的患者，中位随访7.7个月，ORR为70.0%，VGPR为56.8%，CR为11.4%，sCR 为9.1%，DOR 为13.0 个月［30］。RP2D 最常见的AE 是中性粒细胞减少、贫血、感染、味觉障碍、神经毒性和皮肤相关AE，其中CRS 发生率为79%［31-32］。多种药物联合试验正在进行，Talquetamab-Daratumumab 组的TRiMM-2显示所有组的ORR 为76.5%［33］，Dalquetamab-Pomalidomide、Talquetamab -Teclistamab 的数据尚未成熟。

2.2.Cevostamab（FcRH5）FcRH5是一种含有Ig结构域的Ⅰ型膜蛋白，基因位于1q21.4中的染色体断点附近，仅在B 细胞谱系中表达，FcRH5 在骨髓瘤细胞上的表达率接近100%，高于正常B 细胞［34］。Ⅰ期研究的剂量递增阶段的初步数据表明，Cevostamab 单药治疗对晚期R/RMM 患者具有可控的毒性和可喜的活性，ORR为53%，其中40%患者在治疗后6 个月表现出持久反应。在高危患者中也观察到治疗反应，包括对5 种不同类别的难治（五重难治性）患者（ORR=41%）以及那些曾接受过抗BCMA 疗法的患者（ORR=63%）。最常见的AE 是CRS（75%，其中97%为1～2 级）、中性粒细胞减少症（12%）和血小板减少症（10%）［35］。2021年该试验最新分析显示，缓解持续时间为15.6个月［36］。2022欧洲血液协会年会（EHA）介绍2项多中心1b期临床研究：CAMMA 1 和CAMMA 3，评估Cevostamab 联合方案（Cevostamab+Pd/Dd）和Cevostamab单药治疗R/RMM 的安全性、药代动力学和疗效。

双特异性抗体治疗利用自体免疫系统的抗肿瘤活性，有极大潜力克服复发疾病的基因异质性、持续的DNA 损伤和克隆演变等高危因素。GPRC5D-CD3 体外数据显示，不良细胞遗传学异常［del（17p）、t（4；
14）和t（14；
16）］不会损害抗体疗效［37］，且在三类暴露的R/RMM 患者中存在高深度和持久反应率［38-39］。AMG 420、AMG 701、REGN5458 和BFCR4350A 研究都报告了高危患者的反应。但需要更长的随访时间和更大的样本量进一步评估。

科学家还在寻找更多的抗原靶点，尤其是特异性表达于骨髓瘤细胞的靶点，或其他靶向BCMA 的多个T 细胞接合体或者NK 细胞（RO7297089）也在临床试验中［40］。未来可能会探索双特异性抗体在冒烟型MM、新诊断MM 和自体后干细胞移植后早期复发患者中的作用。