重组人脑利钠肽对急性心肌梗死合并心力衰竭病人介入术后造影剂肾病的影响

李 新，樊 民

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是目前威胁人类健康的杀手，并且易并发心力衰竭，尽管治疗心力衰竭的方式不断发展，但AMI合并心力衰竭的发病率和死亡率仍在逐年升高，此类病人预后差。有研究表明，在接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的AMI病人中，出院后第1年内发生心力衰竭病人的5年累积全因死亡风险高于第1年内未发生心力衰竭的病人[1]。目前治疗以PCI开通血管为主要方式，此过程必然使用造影剂，因此，造影剂的使用已很普遍，然而造影剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)仍然是血管造影主要的并发症之一。CIN也称使用对比剂后的急性肾损伤(contrast-induced acute kidney injury，PC-AKI)，即使用对比剂后48 h内出现的任何急性肾损伤，血清肌酐(Scr)值较基线期水平升高≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)或达到基线期水平的1.5倍以上即可诊断为CIN[2]。CIN在接受PCI病人中的发生率为7%～8%，且与较差的短期和长期临床结果相关。其发生有诸多弊端，如增加慢性肾病发生率及再住院率甚至死亡风险等[3]。因此，降低CIN的发生可改善病人预后，但降低CIN发生率的方法一直备受争议。目前尽管水化疗法可以较好地预防CIN的发生，但对心功能不全病人容易加重其心脏负荷[4]。故既可预防造影剂肾病又可改善心功能的临床研究至关重要。

1.1 研究对象 回顾性分析真实世界人群数据，选择2019年1月—2020年11月就诊于上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，诊断为AMI，通过急诊绿色通道行冠状动脉造影明确诊断，并行介入治疗，且在24 h内出现心力衰竭的病人120例，按照治疗方法分为生理盐水组(常规药物+术后24 h内常规生理盐水水化)60例和重组人脑利钠肽(rhBNP)组(常规药物+rhBNP干预)60例。纳入标准：①符合AMI指南诊断标准[1]；
②术中造影剂用量100 mL以上；
③24 h内出现心力衰竭[N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)>125 ng/L]；
④为防止加重心脏负荷，选择左室射血分数(LVEF)>40%的病人。排除标准：①既往肾功能不全已行替代治疗的病人；
②AMI后合并机械并发症的病人；
③合并其他基础疾病(如肝衰竭、中重度贫血、自身免疫疾病、肿瘤等)的病人。

1.2 研究方法 介入术后，rhBNP组给予rhBNP，剂量为1.5 μg/kg， PCI术后24 h调整为0.007 5 μg/(kg·min)静脉输注；
生理盐水组病人输注生理盐水[即术前3～12 h及术后12～24 h静脉用1.0～1.5 mL/(kg·h)][2]。其他药物[如双抗、利尿剂、血管扩张剂、他汀类、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和抗栓药物等]均根据病人实际情况选用。

1.3 观察指标 收集术前、术后24 h、术后48 h、术后72 h及术后第7天的Scr及估算的肾小球滤过率(eGFR)数据，根据MDRD公式计算eGFR，并收集术后第1天、术后第7天LVEF及术前和术后第7天NT-proBNP水平，比较rhBNP组和生理盐水组各指标的差异。观察两组CIN发生率，随访1年比较两组主要不良心脏事件(MACE)发生率。MACE包括心肌再梗死、再次心力衰竭、恶性心律失常(室性心动过速、室性颤动和心搏骤停)和心源性死亡。

2.1 两组临床资料比较 研究过程中，rhBNP组3例因血压过低而停止研究，生理盐水组2例因中途出院而脱落，2例因中途不愿配合而脱落。两组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组PCI术前后肾功能比较 两组PCI术后Scr水平均升高，48 h达到峰值后开始下降。PCI术后eGFR明显降低，48 h时最低，随后开始升高。rhBNP组PCI术后eGFR高于生理盐水组。尽管在术后24 h及48 h两组Scr水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，但rhBNP组Scr水平在术后24 h、48 h升高的幅度低于生理盐水组，在术后48 h、72 h和第7天，rhBNP组eGFR明显高于生理盐水组，差异有统计学意义(P<0.05)，且rhBNP组术后第7天后eGFR有高于术前的趋势，而生理盐水组则未出现该趋势。详见图1、图2、表2。

图1 介入术后不同时间两组Scr水平变化

图2 介入术后不同时间两组eGFR水平变化

表2 两组PCI术后不同时间Scr及eGFR水平变化(±s)

2.3 两组PCI术前后心功能变化比较 两组PCI术后第1天LVEF及术前NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；
PCI术后第7天，rhBNP组NT-proBNP水平明显低于生理盐水组(P<0.001)，且rhBNP组LVEF高于生理盐水组，差异有统计学意义(P<0.001)。详见表3。

表3 两组PCI术后不同时间NT-proBNP及LVEF水平变化(±s)

2.4 两组CIN发生率比较 术后24 h、术后48 h rhBNP组CIN发生率明显低于生理盐水组(P<0.05)，详见表4。因急性CIN的定义为48 h内发生的，故术后72 h及以后CIN发生率不再分析。

表4 两组PCI术后CIN发生率比较 单位：例(%)

2.5 两组MACE发生情况比较 随访1年内rhBNP组MACE发生率明显低于生理盐水组(P<0.05)，其中，rhBNP组发生心肌再梗死3例，再次心力衰竭2例，恶性心律失常4例，心源性死亡1例；
生理盐水组发生心肌再梗死6例，再次心力衰竭5例，恶性心律失常7例，心源性死亡3例。详见表5。

表5 两组MACE发生率比较 单位：例(%)

当造影剂不能迅速通过肾脏排出体外，血液中的造影剂一方面会促进内皮素等血管收缩介质的释放[5]，另一方面其渗透性利尿作用会增加液体排出和肾小管的重吸收，增加耗氧量[6]，造影剂的渗透性利尿作用促进排钠，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，引起血管尤其是肾小血管的收缩，从而导致肾髓质的缺血缺氧及灌注不足[7]；
另外，造影剂对肾小管上皮细胞和血管内皮细胞具有直接的细胞毒性作用，导致肾小管上皮细胞和血管内皮细胞肿胀、空泡化、凋亡，最终坏死[8]，但其确切机制尚不清楚。有研究指出，造影剂积累形成的高渗透环境在细胞凋亡中起重要作用[9]，并可增加血液黏度，导致肾血流减少和微血管栓塞，降低甚至损伤微循环灌注[10]，各个因素导致肾髓质缺氧、肾小管堵塞、氧化应激、血流动力学改变、细胞凋亡和免疫及炎症反应的发生，从而影响肾功能。

诱发急性肾损伤的危险因素很多，如肾毒性药物、慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)、心力衰竭引起的急性肾灌注减少、造影剂的种类及剂量等[11]。另外，CIN的发生有很多其他危险因素，如高龄、高血压、糖尿病、贫血等，而CKD是最可能引起CIN发生的危险因素[12]。本研究回顾性分析了真实世界中AMI合并心力衰竭病人介入术后的CIN情况，两组病人的基线特征相似，但PCI术后Scr水平较基线明显升高，eGFR水平较基线明显降低，提示造影剂与急性肾损伤的发生密切相关。

目前CIN最主要的预防方式为围术期的水化，AMI合并心力衰竭病人由于需要紧急造影，水化时间不足，而且水化可能会增加心力衰竭等风险，从而使CIN的发生概率更高[13]。研究表明，高剂量他汀类药物(瑞舒伐他汀40 mg/阿托伐他汀80 mg)的应用可能通过抗炎、抗氧化、抗凋亡和抑制肾小管上皮细胞吞噬造影剂等机制降低CIN的风险[14]。然而，仍缺乏证据支持短期使用高剂量他汀类药物作为CIN的独立预防策略[15]。尼可地尔是一种三磷酸腺苷敏感性钾通道(K-ATP通道)开放剂和一氧化氮(NO)供体，可以通过诱导血管舒张物质NO的合成，增加肾小管的血流量，保护肾脏免于使用造影剂后缺血性损伤[16]。目前，N-乙酰半胱氨酸(NAC)和碳酸氢钠等抗氧化剂被证实具有抗氧化应激和抗毒性作用，但有些数据不支持NAC或碳酸氢钠可以预防CIN[17]，其他新型抗氧化剂需要进一步研究其肾保护作用。因此，不推荐将抗氧化剂用于防治CIN的常规措施。部分血管扩张剂如茶碱、氨氯地平等被证实可降低CIN发生率[18-19]。然而，其他血管扩张剂包括内皮素受体拮抗剂、多巴胺和硝苯地平似乎对CIN预防无效[20]。磷酸二酯酶5抑制剂(西地那非和他地那非)可以通过选择性地抑制环磷酸鸟苷(一种与NO诱导相关的介质)的代谢来改善CIN[21]。此外，预防性给予伊洛前列素也可降低CIN发生率[22]。

CIN属中医学的“癃闭”“关格”等范畴，其病机为毒邪内侵，瘀阻肾络，从而阻碍气血运行，使得膀胱运化失司，水道不利，治疗以驱邪化瘀为主，目前中医药治疗CIN的研究不多，但中医药的抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用已被多个研究证实，故有望在中医药领域找到防治CIN的新突破[23]。

脑利钠肽(BNP)主要由心室合成，是一种重要的扩血管激素，心力衰竭的标志就是BNP的相对或者绝对不足，因心室容量及压力负荷反应增大而促进BNP的分泌[24]。rhBNP在氨基酸的组成、排序、空间结构和生物活性方面都与内源性BNP相似，因此，具有与BNP相似的作用，可选择性扩张血管，减少血管阻力，利尿排钠，拮抗神经内分泌，保护心肌细胞，治疗和预防心肌梗死后心力衰竭的发生，改善心功能[25]。rhBNP除可改善心功能，还可以保护肾功能，减少CIN的发生。AMI合并心力衰竭病人使神经激素激活和血管紧张素Ⅱ释放，这可能在造影剂诱导的肾小管细胞凋亡中发挥作用[26]。rhBNP抑制交感神经系统和RAAS激活的作用，可显著降低慢性心力衰竭病人肾静脉去甲肾上腺素浓度并扩张肾传入小动脉，收缩肾传出小动脉，从而增加肾小球滤过率[27]。早期给予rhBNP可通过K-ATP通道开放保护缺血心肌，限制梗死面积，增加冠状动脉直径，降低心肌摄氧量[28]。尽管rhBNP没有直接的正性肌力作用，本研究中rhBNP组第7天的LVEF高于生理盐水组，NT-proBNP低于生理盐水组，说明rhBNP通过改善心功能，进而改善心排血量，从而达到改善肾灌注、改善CIN的作用。另外，rhBNP可引起血管舒张、利尿和利钠，有效改善心力衰竭症状，使水化的空间增大，水化的增加有助于预防CIN，因此，AMI合并心力衰竭病人的预后得到改善，本研究中rhBNP组在1年内随访时MACE发生率明显低于对照组。

本研究是一项单中心的小样本真实世界数据回顾性分析研究，具有一定的局限性。与单纯常规生理盐水水化相比，在AMI合并心力衰竭病人行PCI术后，使用rhBNP能减少CIN发生率，但仍需大规模的临床试验去证实，另外，如慢性完全闭塞病变(chronic total occlusion，CTO)所需的造影剂用量大，在其CIN的预防方面缺乏更好的临床证据。