半夏白术天麻汤治疗后循环缺血性眩晕机制的研究进展

吴欣欣，田财军

后循环缺血性眩晕(posterior circulation ischemic vertigo，PCIV)是椎-基底动脉供血系统异常缺血所导致的疾病[1-2]，约占全部病人的80%以上，且常为首次发作的症状[3]，已成为临床常见病、多发病。疾病发作间歇期或缓解期神经系统定位体征并不明显，并且神经影像学检查如颅脑磁共振成像(MRI)多数并无异常[4-6]，PCIV反复发作可诱发脑梗死，严重威胁病人生命。现阶段关于PCIV的研究机制尚不明确，考虑其发病主要与血管病变及血流动力学改变所致的后循环动脉狭窄或闭塞引起血流受限有关，脑部血流动力学异常、炎症反应、血管内皮功能紊乱等机制均参与本病的发生和病情的变化[7]。有研究认为PCIV主要是由于脑血管硬化和血栓栓塞造成脑干结构血液灌注减少所致。同时，随着病人年龄的增长，外周血促凝血物质水平随之升高，血液黏稠度增加，进而使血流减慢，从而导致脑血管疾病的发生[8-9]。研究发现，该疾病的西医治疗方案较多，但临床效果并不理想，缺乏统一标准，常规西药治疗只能在短期内缓解相关症状，远期疗效并不突出，且容易产生较多不良反应[10-12]。

中医学将PCIV归属于“眩晕”“项痹”“厥症”等范畴，其病理因素主要包括风、火、痰、瘀等，尤与痰密切相关。有研究表明，随机对200例眩晕病人进行临床证型分类，发现痰瘀阻窍证和风痰上扰证是常见的证候，占81.0%[13]，如《丹溪心法·头眩》中记载：“头眩，痰挟气虚并火，治痰为主，挟补气药及降火药，无痰则不作眩”，故中医治疗多从痰入手。

半夏白术天麻汤为治疗风痰上扰的代表方剂，其主要组成有半夏、天麻、茯苓、橘红、白术、甘草，具有化痰息风、健脾祛湿的功效。临床研究及应用较为广泛，常用于治疗高血压、急性缺血性脑卒中、失眠等疾病，现代药理研究显示，半夏白术天麻汤可以调节炎性因子的产生、抑制炎症反应等过程，还能有效调节血脂，促使脂质过氧化减轻，减轻细胞受损，对血管有良好的保护作用[14-15]。本研究主要探讨半夏白术天麻汤治疗PCIV的机制，以期为临床治疗提供新思路。

1.1 原方加减治疗PCIV 蔡洪等[16]研究半夏白术天麻汤治疗PCIV，将90例PCIV病人随机分为两组，均给予基础治疗和西药治疗，治疗组在对照组的基础上加用半夏白术天麻汤，研究结果显示，治疗组临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。梅颖[17]在治疗椎-基底动脉供血不足型眩晕病人时，研究组在对照组基础上加用半夏白术天麻汤，结果显示，研究组左椎动脉(LVA)、右椎动脉(RVA)、基底动脉(BA)收缩期最大流速高于对照组，可见半夏白术天麻汤可通过提高椎-基底动脉供血量改善眩晕症状。孔令魁[18]将108例PCIV病人随机分为两组，对照组予甲磺酸倍他司汀片治疗，观察组在此基础上加用半夏白术天麻汤，结果显示，观察组治疗有效率、平均血流速度、脉冲指数均显著优于对照组，可见半夏白术天麻汤可通过有效提高后循环血流速度来治疗眩晕等症状，提高临床疗效。

1.2 与他方合用 赵义纯等[19]在研究PCIV(痰瘀内阻证)临床对照试验中，观察组在对照组治疗基础上采取半夏白术天麻汤合桃红四物汤加味内服，结果显示，治疗后两组双椎动脉及基底动脉的血流速度较治疗前均增加(P<0.01)，改善了后循环血液循环。尹园园[20]研究发现半夏白术天麻汤合泽泻汤联用西药有效率显著优于西药组，可有效提高椎-基底动脉血流速度、降低血浆黏稠度，其中，天麻素成分不仅可有效抑制椎-基底动脉血管收缩，减少血管阻力，修复受损脑组织，还可有效抑制血小板聚集，具有改善微循环效果。王艳等[21]在临床试验中发现，胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)水平升高是引起心脑血管疾病的独立危险因素，天麻钩藤饮联合半夏白术天麻汤可以显著降低上述血脂指标，且能明显改善眩晕症状，安全性好。

2.1 改善动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是一种常见疾病，其病理学特点是受累动脉内膜出现黄色粥样脂质积聚物，同时伴有纤维组织增生和钙质沉积[22]。主要是由内皮功能障碍、炎性细胞浸润、脂质代谢紊乱等多种因素相互作用所致的血管系统慢性炎症性疾病，发病率呈逐年上升趋势[23]。有学者认为，椎-基底动脉系统的动脉粥样硬化改变和血管弹性下降引起的血流动力学紊乱是眩晕发生发展的病理基础[24]。半夏白术天麻汤可通过抑制炎性因子表达、调节血脂、调节内皮功能障碍及氧化应激方面改善动脉粥样硬化。

2.1.1 抑制炎性因子表达 炎症反应是动脉粥样硬化发生、发展过程中生理和病理变化的共同基础，起着十分重要的作用[25-26]。机体发生炎症反应时，炎性因子黏附于血管内皮，参与动脉粥样硬化过程，能有效评估动脉粥样硬化稳定程度[27-28]。

有研究表明，半夏白术天麻汤能够降低基质金属蛋白酶-9(MMP-9)蛋白的表达量以及白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，通过抑制炎性因子的通路来抑制动脉粥样硬化的发展[29]。邢会永等[30-31]研究表明半夏白术天麻汤组TNF-α、C-反应蛋白(CRP)、MMP-9、IL-6、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平明显下降，说明半夏白术天麻汤可抑制炎症反应，改善大脑缺血、缺氧程度，进而缓解头晕症状。现代药理学研究发现，半夏有效成分生物碱、多糖、有机酸等，可降低多种炎性因子水平，具有明显的抗炎作用，茯苓内酯Ⅰ可作用于白细胞膜及Toll样受体4受体，发挥抗炎作用[32]，天麻可影响IL-6表达，抑制TNF-α表达，从而抑制炎症反应，进一步改善脑组织缺血缺氧程度，改善头晕症状[33]。

IL-6与TNF-α分别是由激活的单核-巨噬细胞和T淋巴细胞、B淋巴细胞、内皮细胞分泌产生的多功能炎性细胞因子，具有广泛的生物学活性，在炎症等过程中充分发挥其破坏性作用[29，34]。MMP-9可降解动脉粥样硬化斑块纤维帽而参与不稳定斑块形成[29]。CRP是急性期反应蛋白，与动脉粥样硬化性斑块形成密切相关，而hs-CRP比CRP具有更高的灵敏度。hs-CRP在炎症性改变时急速增加，其水平可反映动脉粥样硬化的存在和严重程度，可作为评估临床病情的敏感指标[27，35]。半夏白术天麻汤可通过降低上述炎性因子水平发挥抗炎作用而抑制动脉粥样硬化，改善脑组织缺血、缺氧状态。

2.1.2 调节血脂 有研究表明，血脂异常是动脉粥样硬化的独立危险因素[36]，血浆中TG、TC、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高都可以促进颈动脉粥样硬化的进程[37-38]，LDL被氧化后形成的氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)可通过细胞膜上的清道夫受体介导进入巨噬细胞，导致细胞内脂质大量积聚，形成泡沫细胞，沉积于动脉壁，加速了动脉粥样硬化的发生[38]。

王红松等[29]研究发现半夏白术天麻汤能够通过降低TG、LDL-C水平治疗ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化，稳定主动脉斑块；
孙付军等[39-41]研究发现半夏白术天麻汤可以调节血脂，降低血清中TC、TG、LDL-C和载脂蛋白B(ApoB)，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，有效改善血脂指标。现代药理学研究证实半夏能显著降低血清中LDL水平，并升高高密度脂蛋白(HDL)水平[42]。

ApoB是动脉粥样硬化的早期标志物，能准确反映循环中致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒数，通过诱导免疫炎症引起细胞凋亡，参与动脉粥样硬化病变的发生[43]。血脂水平尤其是LDL水平渗入动脉壁被修饰为ox-LDL，使脂质沉积在动脉壁内膜，与动脉粥样硬化有关[44]。半夏白术天麻汤可以通过调节上述血脂水平来改善动脉粥样硬化，从而用于治疗PCIV。

2.1.3 调节内皮功能障碍及氧化应激 血管内皮具有维持血管功能的作用，血管内皮细胞损伤、内皮功能障碍是动脉粥样硬化的起始环节[45]。内皮功能障碍及形态学损伤是多种疾病的基础，其主要改变为白细胞-内皮细胞黏附、血管收缩、血小板聚集、氧化应激、平滑肌增殖及血栓形成[46]。半夏白术天麻汤对于改善内皮功能障碍及氧化应激作用疗效突出。

王现珍等[47-48]研究发现，半夏白术天麻汤在改善自发性高血压大鼠(SHR)肠系膜上动脉内皮功能方面具有明显的效果，其机制可能是通过抑制诱导型一氧化氮合酶和白细胞介素-1表达来改善血管微环境的氧化应激状态。姜月华等[49-50]通过研究发现，半夏白术天麻汤可以通过上调miRNA-217促进内皮细胞增殖来发挥保护内皮的作用，促内皮增殖效果在miRNA-217敲减后下降，而miRNA-217过表达则可增强半夏白术天麻汤的药效，可见半夏白术天麻汤可降低内皮细胞凋亡率、促进内皮细胞迁移、维持细胞形态。超氧化物歧化酶(SOD)为机体主要的抗氧化酶，SOD活性降低与自由基损伤均与脑缺血有密切关系，其活性越高表明氧自由基处理能力越高[51]，丙二醛(MDA)可有效反映脂质过氧化程度及氧自由基水平，代表机体脂质过氧化速率及强度[52]。王文涛[53]通过研究半夏白术天麻汤治疗椎-基底动脉供血不足眩晕病人，发现治疗后MDA水平较对照组低，SOD、一氧化氮(NO)水平较对照组升高，表明半夏白术天麻汤能够有效减少眩晕症状消失时间，改善临床症状及氧化应激反应。

2.2 改善血流动力学 现代研究表明，多种因素可能会引起椎-基底动脉血液循环阻力增加，血流速度减慢，最终导致其供血不足而引发疾病[54]，全血黏度增高使血流阻力增大，进而引发血流速度减慢，导致血流停滞，直接影响脑部血液供应，产生眩晕[55]，故可通过增加脑血流量及改善血液黏稠度等来治疗后循环缺血所致眩晕。

罗峰等[56]应用半夏白术天麻汤治疗痰湿中阻型眩晕症病人，观察血液流变学相关指标水平，发现其血浆黏度、全血低切黏度、红细胞比容及纤维蛋白原水平明显降低，提示半夏白术天麻汤能够显著改善病人后循环及血液流变学指标水平。王萍萍等[57-58]发现半夏白术天麻汤能通过降低血液黏稠度或舒张血管，增加血流量，改善血液流变学指标和血管弹性，缓解其痉挛状态，从而使脑血流量增加且速度提升，改善脑供血不足。血浆内皮素-1(ET-1)是一种由血管内皮细胞分泌的肽类物质，有收缩血管的作用，眩晕病人由于机体处于应激状态，可导致血管内皮大量产生ET-1，使血清ET-1水平升高，从而导致血管收缩痉挛，加重眩晕[56]。有研究表明，半夏白术天麻汤中的天麻发挥增加血流量、降低血管阻力、改善供血等作用，可改善血液循环障碍，从而减轻机体应激状态，能减少ET-1释放[59]。李颖[54]研究发现，半夏白术天麻汤加减联合盐酸倍他司汀能够纠正椎-基底动脉系统供血不足，增加脑供血。此外，现代药理学研究表明，白术可增强人体氧自由基清除能力，减轻自由基对人体的损害，可以有效调控椎基底动脉血流动力学，改善其稳定性[60]。

可见，半夏白术天麻汤可以通过降低血液黏稠度、抑制ET-1释放而舒张血管等增加血流量，减轻血管痉挛，还可以抗血小板聚集，降低血清hs-CRP水平，改善后循环系统血流动力学。

PCIV是神经内科一种比较常见的脑血管疾病，严重时可发展为脑卒中，故及时治疗对病人预后尤为重要。半夏白术天麻汤出自《医学心悟·眩晕》，为治痰要方。通过大量的临床研究发现，其可通过不同作用途径改善PCIV，为临床治疗提供可靠依据。但由于临床研究样本量少且缺乏动物实验导致作用通路及靶点不够明确，故仍值得深入探讨。