难治性痛风的临床特征及影响因素分析

刘 敏 孟 娟

(1.首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科，北京 100020; 2.首都医科大学附属北京朝阳医院风湿免疫科，北京 100020)

痛风是一种嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所引起的晶体相关性关节病，可表现为急性复发性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石，严重者可出现关节致残、肾功能不全等重要脏器损害。我国部分医务工作者对痛风的诊断、治疗及预防等的认知方面存在部分盲区，且存在患者依从性差、转归不良等状况[1-2]。目前国内外有关痛风的相关报道很多，但有关难治性痛风临床特点的研究[3]相对较少，有研究[4]显示，在美国920万痛风人群中，难治性痛风患者大约占2%，难治性痛风的发病率相对较高，严重影响患者的生活质量，但在许多国家，痛风的管理仍处于一个欠佳的状态[5]，本文旨在分析并总结难治性痛风的临床病例特点以及相关影响因素，为预防和治疗难治性痛风提供临床经验。

1.1 研究对象

选取2016年1月至2020年1月首都医科大学附属北京朝阳医院风湿免疫科住院的原发性痛风患者148例，根据2020年中国高尿酸血症和痛风治疗指南[6]定义将患者分为难治性痛风组(病例组)和非难治性痛风组(对照组)。对照组患者104例，占70.27%，其中男性99例，女性5例，年龄19～74岁，平均年龄(47.37±14.60)岁；
病程0.1～10年，平均(3.37±3.90)年，所有患者均符合2015年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟共同制定的痛风分类标准[7]。病例组患者44例，占29.73%，全部为男性，年龄35～75岁，平均年龄(57.50±11.18)岁；
病程3～30年，平均(12.41±6.68)年，符合难治性痛风性关节炎诊断标准[6]，难治性痛风是指具备以下3条中至少1条：①单用或联用常规降尿酸药物足量、足疗程但血尿酸仍≥ 360 μmol/L; ②接受规范化治疗，痛风仍发作≥2次/年；
③存在多发性和(或)进展性痛风石。

排除标准：①有类风湿关节炎或严重骨关节炎，继发性痛风；
②多脏器功能衰竭；
③活动性消化道出血；
④患有血液系统疾病，肿瘤放射治疗、化学药物治疗后。

本研究利用的研究信息不含有使受试者的身份被直接识别或通过与其相关的识别物识别的信息，免除伦理审查。

1.2 资料收集

通过病历档案收集患者入院时的年龄、性别、身高、体质量、体质量指数(body mass index, BMI)、 家族史、痛风病程、生物化学指标、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C-反应蛋白(C-reactive Protein, CRP)，是否有痛风石、肾结石，累及关节数目、痛风发作频率，发作诱因，是否合并高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)、高脂血症、脂肪肝、肝功能异常、肾功能不全，是否规律服用降尿酸药物、是否低嘌呤饮食等资料。

1.3 统计学方法

2.1 两组临床特征比较

难治性痛风组年龄、病程、BMI、痛风发作频率、累及关节数目及痛风石、饮酒比例明显高于非难治性痛风组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组吸烟史、痛风家族史以及性别方面进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者均未严格低嘌呤饮食，难治组仅有2例患者规范口服降尿酸药物，其余患者均未规范服用降尿酸药物，两组差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

2.2 两组合并症的比较

难治性痛风组与非难治性痛风组在合并症方面进行比较，除了有无肝功能异常无统计学意义(P>0.05)外，是否合并糖尿病、高血压、冠心病、高脂血症、肾功能不全、脂肪肝、肾结石、两组差异均有统计学意义(P<0.05)，难治组合并症的比例高于非难治组，详见表2。

2.3 两组生物化学指标的分析

比较两组患者入院时的生物化学指标，难治性痛风组的血尿酸、肌酐、总胆固醇均高于非难治性痛风组，估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)明显低于非难治痛风组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组的三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。难治性痛风组的炎症指标ESR、CRP均明显高于非难治痛风组，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

2.4 影响难治性痛风因素的多因素分析

对单因素分析筛选出的有统计学意义的(P<0.01)因素进行多因素Logistic回归分析，结果显示，有痛风石、血尿酸、痛风病程、累及关节数目与难治性痛风有关联(P<0.05)，详见表4。

表1 难治性痛风组与非难治性痛风组的一般资料比较Tab.1 Characteristics of the refractory gout and non refractory gout groups

表1 难治性痛风组与非难治性痛风组的一般资料比较Tab.1 Characteristics of the refractory gout and non refractory gout groups

Characteristics Refractory gout(n=44)Non refractory gout(n=104)t/z/χ2PAge/a57.50±11.1847.37±14.60 4.1170.000Gender-0.326 Male 4499 Female05Family history 0.0040.947 Yes717 No 3787Duration/a12.41±6.683.37±3.90 10.2880.000BMI/(kg·m-2)27.07±3.3225.42±3.62 2.5960.010Trigger of attack -0.190 High purine/drinking2646 Fatigue03 None1855Attack frequency/a3.5(2,6)2(1,2) -6.8870.000Involved joints5.7±2.642.41±1.38 9.9270.000Gout stone 42.2280.000 Yes3015 No 1489 Drinking 4.5730.032 Yes3256 No1248 Smoking0.0700.791 Yes2659 No1845Normatively/ULT-0.087 Yes20 No 42104 BMI:body mass index; ULT:urate-lowering therapy.

表2 难治性痛风组与非难治性痛风组的合并症比较Tab.2 Complications of the refractory gout and non refractory gout groups

表3 难治性痛风组与非难治性痛风组生物化学指标的比较Tab.3 Biochemical indexes of groups refractory gout and non refractory gout

表4 难治性痛风多因素Logistic回归分析Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of refractory gout

痛风性关节炎是最常见的炎症性关节炎，由临床前阶段发展为临床阶段，逐渐累及多个关节，进而出现痛风石以及大范围的骨质破坏，变为侵蚀性痛风[8]，并逐渐发展为难治性痛风。为尽量避免普通型痛风进展为难治性痛风，本研究分析了难治性痛风的临床病例特点以及相关影响因素。达标治疗是治疗痛风的关键，达标治疗是指无痛风石者控制血尿酸低于360 μmol/L，有痛风石、慢性痛风性关节炎或痛风性关节炎频繁发作者，控制血尿酸低于300 μmol/L[9]，本研究显示难治性痛风组患者尿酸均值明显高于尿酸的控制目标。难治性痛风组患者年龄明显高于非难治组，其病程也明显长于非难治组，难治组的痛风发作频率更高，累及关节数目更多，更容易合并痛风石与肾结石，这可能与难治组的血尿酸控制更差有关，有研究[10]证明血尿酸浓度与尿酸结石溶解速率呈线性负相关，血尿酸浓度越低，痛风石溶解速度越快，达标治疗后有助于痛风石的快速溶解，与本研究结果一致。因此对痛风患者进行达标治疗，显得尤为重要。

有研究[11-12]显示，英国对痛风患者的管理欠佳，只有40%的患者接受了降尿酸治疗，这些患者通常不能达到血尿酸控制目标值。国内虽没有准确的数据，但本研究显示患者规范口服降尿酸药物的比例非常低，98.65%的患者既往未规律服用降尿酸药物。很多患者只有在痛风急性发作期口服降尿酸药物，疼痛缓解后便不再服用，导致患者非急性发作时不服用药物的一个重要原因是患者口服降尿酸药过程中尿酸急剧下降导致了痛风反复发作，降低了患者对医生的信任度[13]，本研究中大部分患者未规律口服降尿酸药正是上述原因。然而在无症状或痛风发作的间歇期，关节内依然有反复的炎症反应和持续的关节破坏[14-15]。指南[6]推荐在初始降尿酸治疗的3～6个月，进行预防性抗炎治疗，可以预防降尿酸治疗期间的急性痛风发作，大大降低降尿酸治疗期间再次诱发痛风的概率。因此临床医生需要明确降尿酸药物治疗的指征、时机、目标、疗程和药物，及时给予预防性抗感染治疗，从而提高患者的信任度[15]。

本研究显示两组痛风患者均未严格低嘌呤饮食，难治性痛风患者BMI更高，且多饮酒。2020年ACR痛风临床实践指南[16]推荐痛风患者需限制乙醇及嘌呤的摄入，建议肥胖患者进行减重，多项研究[17-19]也已证实体质量增加是痛风发生的独立危险因素，难治性痛风首先要强调非药物治疗，其次应规范降尿酸治疗，但难治性痛风患者对疾病以及达标治疗的认识明显不足，有研究[20]显示，痛风患者降尿酸治疗依从性差的重要原因之一是医生对患者的健康宣教不到位，本研究中所有患者未严格低嘌呤饮食，绝大部分患者未规律服用ULT药物，与上述研究结果一致，因此在诊疗过程中，提高患者对痛风本身的认识，增加患者的依从性显得尤为重要。

难治性痛风组的炎症指标明显高于非难治组，这说明难治性痛风患者在急性发作期的炎症反应强于非难治组，也验证了难治性痛风患者的病程更长。难治性痛风组的肌酐明显高于普通痛风组，eGFR明显低于普通痛风组，证实了难治组更容易合并肾功能不全。难治性痛风的相关影响因素有很多[21]，有研究[22]证实患者的低依从性，药物剂量不足，或缺乏疾病的恰当管理需要首先被考虑在内。本研究显示难治性痛风与更高的血尿酸浓度、累及更多的关节数目、更长的痛风病程及有痛风石相关。因此在治疗痛风的同时应该积极控制血尿酸达标，痛风病程长的患者更应警惕难治性痛风的发生。

综上所述，难治性痛风的临床病例特点相对典型，相关影响因素较多。为避免普通痛风进展为难治性痛风，需要医生和患者的共同努力，双方共同决策，根据患者个体化需求选择合适的治疗方案，对痛风患者进行恰当的管理，从而使更多的患者获益。

本研究存在很多不足，本次研究样本数量少，为单中心回顾性分析，住院患者难治性痛风比例大，不能代表难治性痛风的发病率，本研究未对饮酒患者的饮酒量进行乙醇克数的换算，不能证明乙醇量对难治性痛风的影响，未对慢性肾功能不全进行分期，不能体现轻度和中度肾功能不全的难治性痛风患者各项指标的差异。因此该结论的进一步明确，还需扩大样本量，进行多中心的病例对照研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明刘敏：文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，文献收集及整理，撰写论文，进行论文的修订；
孟娟：质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。