上臂内侧Merkel,细胞癌1,例并文献复习

陈宁 李桂香

Merkel 细胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）是一种罕见的、呈神经内分泌分化的原发性皮肤肿瘤，通常表现为无症状、生长迅速的斑块或结节，主要发生在老年人的日光暴露部位，具有很高的转移率和死亡率。由于MCC 患者较少发生皮肤溃疡性改变，且不同部位的多处病变也很少出现，使MCC与皮肤的其他病变难以鉴别，容易误诊。本研究报道1 例发生在右上臂内侧（非日光暴露部位）的MCC患者，并对文献进行复习，以提高对本病的认识。

1.1 一般资料患者，女，59 岁，因“发现右上臂肿物1 年余，切除术后半月”就诊。1 年前，患者右上臂内侧无明显诱因出现一约豌豆大小肿物，无疼痛、瘙痒不适，未予系统诊治。后肿物逐渐增大约核桃大小，质硬，伴有疼痛，患者遂就诊于外院，MRI示：右肱骨下段内缘皮下脂肪内占位性病变，多考虑肿瘤性病变。排除相关禁忌证后，于2021-10-01 行手术切除，免疫组化：CD56（+）、突触素（Syn）（弱+）、嗜铬素 A（CgA）（+）、细胞角蛋白20（CK20）（+）、细胞角蛋白8/细胞角蛋白18（CK8/18）（+）、CD20（-）、CD3（-）、CK7（-）、增殖核抗原（Ki-67）（50%+），术后病理：结合免疫组化标记结果，右上臂中段内侧病变符合MCC，切缘可见肿瘤细胞，建议扩切。现为行进一步诊治，就诊于我院，以“皮肤肿瘤”收住入院。患者患病以来神清，精神可，饮食睡眠可，二便正常，近期体重未见明显增减，既往体健，否认传染病及家族遗传病史。

1.2 入院体格检查体温36.6℃，脉搏73 次/min，呼吸16 次/min，血压108/79mmHg，神清，精神可，查体合作，右上臂内侧可见一7.0cm 手术切口，愈合良好，无红肿及异常分泌物，触之质硬，双侧腋窝淋巴结未触及明显肿大。心、肺、胸、腹部查体未见异常。四肢无畸形，双下肢无水肿。

1.3 辅助检查血常规、肝肾功能、血脂、血糖、常规止凝血、心电图、胸片均未见异常。彩超检查（双侧腋窝）：双侧腋窝未探及明显增大淋巴结。

1.4 手术及病理结果皮损处给予扩大切除术，术后病理示（见图1）：神经内分泌癌扩切后，残腔周围肉芽组织增生，伴多核巨细胞反应，未见癌残留，皮肤切缘干净。

图1 术后病理（2021-10-15）

1.5 诊断、治疗及随访结合2 次病理结果及根据AJCC 第8 版TNM 分期系统，患者明确诊断为：右上臂内侧MCC T2N0M0 ⅡA 期。2021-10-01 于外院行第一次手术切除，后为行进一步治疗，于2021-10-15 在我院行二次扩切术，术中皮肤切缘干净，未见癌组织残留，彩超未探及增大淋巴结，病理活检无区域淋巴结转移。因该患者的疾病分期为ⅡA期，根据NCCN MCC 临床实践指南2021 版，选择治疗方案为广泛手术切除病灶，术后定期随访观察，术后不再行其他辅助治疗。自二次术后随访至今6月余，患者疾病稳定，预后需进一步观察随访。

MCC 是皮肤罕见的恶性肿瘤，具有神经内分泌功能，目前全球每年发病率为1～16/100 万，且呈不断增加的趋势[1]。临床上以老年患者多见，发病部位常见于日光暴露部位，如头颈部及四肢，常见于真皮层，而表皮至皮下组织的任何一层均少见[2]。临床表现为皮肤真皮层快速生长的红斑性病变，此外，免疫功能低下的患者（如慢性淋巴细胞白血病、艾滋病、自身免疫性疾病的治疗、实体器官移植和其他类型的癌症）发生MCC 的风险更高[1，3，4]。

MCC 的发病机制尚不清楚，目前有两种假设，一种是由紫外线辐射引起DNA 突变引发；
另一种是感染默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）的患者因DNA整合导致病毒蛋白持续表达。这两种形式都说明MCC 的免疫原性特征，为MCC 患者行免疫治疗提供了有意义靶点[5]。

MCC 除了局部生长快，肿瘤全身进展也很快，MCC 经常转移到淋巴结和远端器官。Song 等[6]提出区域淋巴结是MCC 最常见的第一个转移部位。有报道称MCC 可转移至远端器官，如肝脏、肾上腺、胰腺及乳腺[7～9]。由于患者往往是老年人，且肿瘤转移的可能性很高，MCC 患者的预后很差[1，3，4]。因此，早诊断、早治疗可以提高患者的预后及生存率。

MCC 由于其非特异性特征，组织病理学及免疫组化染色对确诊此病至关重要。组织病理学表现为：扩张性、结节性或弥漫性浸润性病变，由带圆形或椭圆形细胞核的蓝色小细胞组成，有大量活跃的有丝分裂和凋亡小体，核质比高，细胞质稀少，染色质粗糙，这是神经内分泌肿瘤的特征[10]。虽然，电镜下所见的神经内分泌颗粒提高了MCC 的诊断价值，但MCC 与其他的皮肤病变鉴别颇有难度，临床上容易误诊，因此，鉴别诊断需基于免疫组织化学染色[11]。见表1。

表1 MCC 的免疫组化鉴别

对于疾病分期，目前采用AJCC 第8 版TNM 分期系统。同时MRI、PET-CT 及前哨淋巴结活检也有助于临床疾病分期，可以检查出临床表现阴性而淋巴结隐匿性转移的病变[2]。

对于MCC 的治疗，根据疾病不同的临床分期，选择不同的治疗方案。对于局部性病灶推荐手术切除病灶，为了降低局部复发风险，手术切缘可达1～3cm，同时做前哨淋巴结活检，以便对肿瘤进行分期[1]。越来越多的研究发现，MCC 对放疗非常敏感。最近的一项荟萃分析证实，辅助放疗可以显著提高患者的生存率，并将局部进展和局部复发风险分别降低80%和70%[12]。因此，对于可行手术切除的患者，早期放疗是一种很好的选择[13]。对于晚期MCC患者，常采用系统性姑息治疗，如辅助化疗等[14]。化疗主要使用的药物是卡铂（或顺铂）和依托泊苷，或环磷酰胺、阿霉素（或表阿霉素）和长春新碱的组合，虽然疗效起效快，但应答时间短，无进展生存期仅为3～8 个月，此外，这些药物对老年患者有很强的毒性作用，患者通常不能耐受[15]。

近年来，随着免疫疗法的兴起，化疗将不再作为晚期患者的推荐治疗方案。MCC 是一种具有免疫原性的肿瘤，表明其具有很大的免疫治疗潜力。最近，免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为晚期MCC 患者的新标准一线治疗，ICIs 已被证实能明显改善患者的总生存期[16～20]。目前只有针对程序性死亡配体1（PD-L1）的全人类单克隆抗体阿维鲁单抗获得FDA 和EMA 的批准。虽然ICIs 治疗可以很大程度上改善MCC 患者的预后，但完全持久效应并不多见，而且对许多患者没有效果。在这种情况下，可以选择靶向治疗。单克隆抗体贝伐珠单抗可以特异性地结合血管内皮生长因子，并且这种抗血管生成靶向治疗的有效性已经在MCC 动物模型中得到证实[21]。对于单用免疫治疗和靶向治疗无效的患者，应进一步考虑联合疗法。有研究发现，抗血管生成靶向治疗可降低血管内皮生长因子的免疫抑制作用，可与ICIs 联合使用，提高患者的生存率[22]。

综上所述，MCC 是一种罕见的皮肤癌，发病率在逐年增加。但因其临床表现不典型，所以早期诊断需结合临床病史、组织病理学和免疫组化检查。治疗方面，MCC 的管理需要一个多学科的团队，根据疾病的临床分期来选择不同的治疗方案，早期病灶以手术完整切除为主要治疗方法，术后可合并放疗。对于晚期病灶，免疫、靶向治疗及抗血管生成治疗可有明显疗效，但如何优化MCC 当前可用的治疗方案，仍为未来研究的重点。