两药单日生长激素激发试验在矮小症儿童的临床价值

李 蕾，李明磊，王倩倩，牟素萍，李田华，韩春芳

(潍坊市人民医院 小儿内三科，山东 潍坊 261041)

儿童矮小症是儿科内分泌常见疾病之一，在我国发病率为3%，随着生活水平的提高，该病已日益引起患儿及家长的重视，生长激素缺乏症(growth hormone deficiency，GHD)是引起矮小症的常见原因之一，占6%～10%，虽然GHD的诊断需要结合临床表现、骨龄、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等综合评价，但两种药物联合的生长激素(growth hormone，GH)激发试验仍是诊断GHD的重要方法[1]。目前，国内常用精氨酸与可乐定联合激发试验，但需护士协助下静脉用药，本研究旨在分析口服用药GH激发试验的有效性和安全性，以评估该试验在矮小症的应用价值，为临床提供新的诊断方法。

1.1病例选择 随机选取2019年6月-2021年6月在潍坊市人民医院小儿内科就诊的矮小身材患儿125例，男65例，女60例，年龄3～10岁。入组标准：所有儿童均符合中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组2008年制定的矮小症的诊断标准：①身材矮小[身高低于同性别、同年龄、同种族2倍标准差(2SD)或正常人生长曲线的第3百分位]；
②每年生长速率≤5 cm；
③骨龄落后于实际年龄[2]。排除标准：①慢性肝肾疾病、严重贫血及风湿免疫性疾病；
②甲状腺功能异常；
③遗传代谢性疾病、染色体异常及综合征相关矮小[3]。将患儿随机分为试验组和对照组。试验组63例，对照组62例，年龄3～10岁。两组年龄、体重、身高等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性, 见表1。试验征得患儿家属或监护人的同意，并签订知情同意书。该研究得到了潍坊市人民医院伦理委员会的同意(批件号：KYLL2021-03-26-2)。

1.2方法 两组均清晨空腹进行试验，全程禁食。两组试验前均抽取静脉血用于检测基础GH水平。试验组给予溴吡斯的明(pyridostigmine，PD)与可乐定联合激发试验：同时口服PD片1 mg/kg(最大量≤60 mg)和可乐定片4 μg/kg(最大量≤75 μg)。用药后30、60、90、120 min分别采静脉血1 ml测GH。对照组给予精氨酸与可乐定联合激发试验：将25%的精氨酸(规格5 g:20 ml)0.5 g/kg加生理盐水稀释至10%浓度，半小时内静脉输入，并于输完后60 min口服可乐定片4 μg/kg(最大量≤75 μg)，输精氨酸后30、60、90、120 min分别采静脉血1 ml测GH。

1.3血清GH判断方法 采用MAGLUMI8000化学发光法检测血清GH值，以激发试验中任一次测得的GH最高值作为峰值，峰值≥10 μg/L为激发试验阴性，认为GH不缺乏。峰值<10 μg/L为激发试验阳性，认为GH缺乏。

1.4IGF-1与IGFBP-3测定 所有标本应用德普发光仪，采用全自动化学发光法测定胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)及胰岛素样生长因子结合蛋白-3(insulin-like binding protein，IGFBP-3)，不同性别及年龄段有相应的参考范围。

1.5不良反应 记录两组试验中出现嗜睡、头晕、冷汗、恶心、呕吐、腹痛等不良反应的时间及例数。

2.1两组激发试验GH峰值水平比较 两组激发试验GH峰值水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组临床特征及激发试验GH峰值水平比较

2.2两组激发试验阳性和不良反应发生率比较 试验组出现头晕、呕吐、腹痛共15例(23.8%)，多于服药后60 min出现，大部分症状可忍受，一般平卧1～2 h可自缓解，均无需特殊处理。对照组出现头痛、恶心、腹痛共13例(21.0%)，多于用药后60～90 min出现，大部分症状轻微，一般平卧1～2 h可自缓解，均无需特殊处理。两组激发试验阳性和不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2 两组激发试验阳性和不良反应比较[例(%)]

随着人们及社会对矮小症的关注越来越高，因身材矮小就诊的患儿越来越多。矮小症是指在相似生活环境下，个体身高低于同种族、同性别、同年龄正常人群平均身高2SD或第3百分位数。引起身材矮小的病因复杂，除了特发性身材矮小、甲状腺功能减低、慢性肝肾疾病、基因突变所致的综合征性矮小等，GHD也是引起身材矮小的常见原因之一[4]。以下情况常常提示GHD：身高明显落后；
每年身高增长不超过5 cm；
体型一般匀称；
智力正常；
青春期时可有第二性征缺如或性器官不发育；
两种药物GH激发试验，GH峰值<10 ng/ml；
血清IGF-1低于正常水平；
骨龄落后实际年龄2岁以上；
垂体MRI常显示垂体前叶缩小[5]。

GHD的诊断依赖于临床表现及辅助检查，随着检测技术的发展，IGF-1、IGFBP-3发挥了重要作用[6]。IGF-1大部分由肝脏合成，可介导GH起到促生长作用，也可直接刺激关节软骨细胞有丝分裂来促进身高增长。IGFBP-3是肝脏合成的低分子肽类，是IGF-1的重要结合蛋白，但IGF-1受年龄、性别、青春期发育、营养状态及疾病等因素影响，而且很多基层医院无法检测，需外送标本，使得GH激发试验仍是诊断GHD的重要手段。由于GH的合成及分泌受下丘脑生长激素释放激素(GHRH)和生长激素抑制激素(GHIH)的双重控制，GH生理状态下受饮食、运动、睡眠和血糖等因素影响，呈脉冲式分泌，昼夜波动较大，一次随机检测基础状态下的血清GH不足以反映垂体分泌GH的功能，对诊断GHD意义不大[7-8]。因此，评价GH是否缺乏，需行GH激发试验。

近年来，国内外激发试验GH截断值从5 μg/L至10 μg/L不等，这与不同地区、不同实验室条件有一定关系，随着重组人GH应用逐渐广泛且疗效确切，为减少漏诊率，一些学者主张GH正常截断值为7 μg/L，但目前国内仍沿用10 μg/L为截断值。此外，由于GH激发试验的准确性可受药物激发效能 、受试者年龄、青春期及代谢状况等多种因素影响，任何一种药物激发试验均有15%假阳性的可能，临床上常使用两种作用机制不同的药物联合激发，一种抑制生长抑素的药物(如胰岛素、精氨酸、PD)，另一种兴奋GHRH的药物(如可乐定或左旋多巴)[9]。通常认为，采用两种不同作用途径的药物联合激发，效果会优于单药激发[10]。本研究显示，对于矮小症患儿，PD联合可乐定激发试验的GH峰值和阳性率不低于精氨酸联合可乐定激发试验，即不会造成更多的假阴性结果，是一种有效的GH激发方法。

PD为胆碱酯酶抑制剂，主要通过抑制生长抑素释放促进GH释放，同时增强垂体对GHRH的反应，是一种较强的激发药物，无明显不良反应，偶可引起腹痛、呕吐等胃肠道症状[11]。可乐定作为选择性α肾上腺受体兴奋剂，可促进GHRH分泌，促进GH的释放，而且不良反应轻微，可引起嗜睡、恶心和轻度血压下降[12]。精氨酸通过介导与抑制GHIH的分泌使GH释放增多，无明显不良反应，偶有头痛、恶心、呕吐、皮肤潮红及注射血管刺激等[13]。PD联合可乐定在理论上可增强激发效能，而且口服给药，操作方便，可能更适合用于儿童。

本研究发现，两组不良反应发生率无差异，此结果表明，PD联合可乐定口服激发试验是一种安全的GH激发方法。

综上，PD与可乐定口服激发试验操作简单，可避免静脉输液，且无严重不良反应，在门诊即可进行，不仅减轻家长经济负担与顾虑，还可以增加患儿的依从性，是一种有效、简单、安全的检测方法，值得临床推广应用。