非小细胞肺癌患者术后医院感染列线图预测模型构建*

丁立莹, 周晶晶, 徐海燕, 仲飞燕, 杨红生, 陈海生

南通大学附属海安医院(海安市人民医院)胸外科(江苏南通 226600)

肺癌是发病率和病死率均较高的恶性肿瘤，对人们的生活质量和生命均有严重的影响[1]。肺癌可分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌，NSCLC占肺癌的80%～85%，其较为常见的病理类型是腺癌和鳞癌[2]。据报道，NSCLC具有细胞分裂慢的特点，但由于早期缺乏典型症状，80% NSCLC患者确诊时已处于中晚期，而中晚期患者中约有40%～50%患者已存在转移性病灶[3]。目前，手术治疗是NSCLC的主要治疗方式，临床调查显示，NSCLC术后感染发生率约为10%～20%[4]。有研究显示，老年NSCLC患者，由于自身抵抗力差，术中侵入性操作多，术后康复时间长，其术后医院感染风险明显增加[5]。目前研究较多的是logistic回归模型分析影响NSCLC患者术后医院感染的危险因素，可筛选影响NSCLC患者术后医院感染的高危因素[6]。但尚不能个体化精准预测NSCLC患者术后医院感染风险。列线图模型可个体化精准预测某类不良事件发生概率，NSCLC患者术后医院感染列线图模型可为早期实施预防医院感染措施提供理论支持[7]。因此，本研究将探讨NSCLC患者术后医院感染的危险因素，并构建个体化预测非小细胞肺癌术后医院感染的列线图模型，为临床识别此类患者的术后感染及开展相应护治提供参考。

1.1 一般资料 以2018年6月至2021年6月本院收治的NSCLC患者428例为建模组，其中，男262例、女166例，年龄40～80岁、平均(60.50±9.88)岁，TNM分期为Ⅰ期132例、Ⅱ期167例、Ⅲ期129例，病理分型为腺癌178例、鳞癌250例。以2019年12月至2021年12月本院收治的NSCLC患者184例为验证组。本研究经本院伦理委员会批准同意(NO.201805104)，患者及家属知情同意。

纳入标准：(1)经病理学试验确诊为NSCLC并行手术治疗者；
(2)术前未见感染者；
(3)入院前1个月无抗生素用药史者。

排除标准：(1)合并肝、肾功能障碍者；
(2)合并其他恶性肿瘤者；
(3)长期TNM分期为Ⅳ期者；
(4)有精神疾病用药史者。

感染诊断标准：患者医院感染诊断依据2001年发布的《医院感染诊断标准》[8]。依据术后医院感染发生情况，将患者分为医院感染组62例，非医院感染组366例。

1.2 临床资料收集 收集入组患者人口学资料(性别、年龄、体质指数、吸烟史、饮酒史)、临床资料(高血压、高脂血症、糖尿病、TNM分期、病理类型、手术时间、术中失血量、侵入性操作、术前新辅助化疗次数及是否进行术前新辅助免疫治疗等)、实验室指标(白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、C-反应蛋白、球蛋白、白蛋白、血红蛋白)数据。

1.3 病原菌鉴定 收集术后医院感染患者术后感染部位的样本，采集后立即送检，用全自动微生物鉴定仪(JD6K3402)检测病原菌分布情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件，计数资料以例描述，两组间比较采用2检验。Logistic回归分析影响NSCLC术后医院感染的危险因素。将确定的危险因素引入R3.6.3软件及rms程序包，构建预测NSCLC术后医院感染的列线图模型。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验与校准曲线评估其一致性，绘制受试者工作特征(ROC)曲线及计算ROC曲线下面积(AUC)评估其区分度。以P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 建模组医院感染病原菌分布 建模组428例NSCLC患者中，发生术后医院感染的有62例，发生率为14.49%，从62例术后医院感染患者感染部位分离出86株病原菌，其中主要为革兰阴性菌(54株，占62.79%)，见表1。

表1 建模组医院感染病原菌分布

2.2 建模组和验证组临床资料比较 建模组和验证组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 建模组和验证组临床资料比较 例

2.3 建模组NSCLC患者术后医院感染的单因素分析 医院感染组年龄为61～80岁、有糖尿病、侵入性操作、术前新辅助化疗>2次、TNM分期Ⅱ～Ⅲ期、接受术前新辅助免疫治疗的比例明显高于非医院感染组(P<0.05)。医院感染组年龄为61～80岁、糖尿病、侵入性操作、TNM分期为Ⅱ～Ⅲ期、术前新辅助化疗>2次及术前接受新辅助免疫治疗是医院感染的危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 建模组NSCLC患者术后医院感染的单因素分析 例

2.4 建模组NSCLC患者术后医院感染的多因素logistic回归分析 将NSCLC患者术后是否发生医院感染作为因变量(未感染=0，感染=1)，将单因素分析有统计学意义的指标(年龄、糖尿病、侵入性操作、TNM分期、术前新辅助化疗次数、术前是否进行新辅助免疫治疗)作为自变量，变量赋值方式见表4。多因素分析结果显示，年龄为61～80岁、糖尿病、侵入性操作、术前新辅助化疗>2次、TNM分期Ⅱ～Ⅲ期、接受术前新辅助免疫治疗是NSCLC患者术后医院感染的危险因素(P<0.05)，见表5。

表4 变量赋值方式

表5 建模组NSCLC患者术后医院感染的多因素分析

2.5 预测建模组NSCLC患者术后医院感染的列线图模型建立 使用R软件构建NSCLC患者术后医院感染的列线图预测模型。各因素对NSCLC患者术后医院感染的影响以分值形式呈现，年龄为61～80岁，24.5分；
糖尿病，45分；
侵入性操作，100分；
TNM分期Ⅱ～Ⅲ期，24分，术前新辅助化疗>2次，68.5分；
术前新辅助免疫治疗，26.5分。假如1例患者年龄为61～80岁(24.5分)，糖尿病(45分)，侵入性操作(100分)，术前新辅助化疗≤2次(0分)，无术前新辅助免疫治疗(0分)，即患者总分为169.5分，于总分坐标169.5分处做垂线，对应的预测概率约为52%，则该NSCLC患者术后医院感染的预测值为52%，见图1。

图1 列线图预测模型

2.6 预测NSCLC患者术后医院感染的列线图模型验证 绘制ROC曲线评估模型的区分度，建模组AUC为0.738(95%CI：0.668～0.808)，验证组AUC为0.894(95%CI：0.828～0.959)，区分度较优。见图2～3。NSCLC患者术后医院感染列线图预测模型的校准曲线。预测值与实际值基本一致，且Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，建模组2=7.151，P=0.520；
验证组2=8.668，P=0.371，一致性较好，见图4～5。

图2 建模组ROC曲线

图3 验证组ROC曲线

图4 建模组校准曲线

图5 验证组校准曲线

手术切除病灶是NSCLC治疗的重要方法，早期NSCLC、转移性晚期NSCLC等均可用手术延长患者的生存时间[9]。近年来，随着手术操作技术的进步，外科手术从全肺切除发展为袖式肺叶切除，又进一步发展为保留健全的肺叶组织[10]。但手术可引起肺弹性回缩力降低等病理性改变，导致患者咳嗽不畅、痰液淤积在肺部，最终引起肺部感染[11]。本研究显示，NSCLC患者术后医院感染发生率为14.49%，术后感染以革兰阴性菌为主，在分离培养病原菌后，铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌排位前4，与陈双喜等[6]报道一致。

本研究对建模组多因素logistic回归分析显示年龄为61～80岁、糖尿病、侵入性操作、术前新辅助化疗>2次、TNM分期Ⅱ～Ⅲ期、术前进行新辅助免疫治疗是NSCLC患者术后医院感染的危险因素。高龄患者组织器官出现功能性退化，且支气管黏膜防御能力也降低，在病原菌较多的医院中，抵抗能力较低，加之患者经受侵入性操作可能较多，因此易发生医院感染[12]。糖尿病患者体内长期处于高糖状态，高血糖环境不仅为肿瘤细胞生长提供营养，同时可减弱肺巨噬细胞合成溶菌酶的能力，加剧机体慢性免疫损伤，降低机体对病原菌消灭和清除的能力[13]。还有研究指出，糖尿病患者可能存在不同程度的微循环血流供应障碍，影响机体应对炎症的能力，并可降低伤口愈合的速度，因此对于糖尿病患者应该提高预防术后感染的意识[14]。在术前，部分中晚期NSCLC患者常接受术前新辅助化疗，主要目的是减少肿瘤负荷，提高肿瘤的切除率并提高患者的生存率，而化疗会同时杀伤造血干细胞，导致骨髓分泌造血干细胞受限，从而影响机体免疫功能；
随着患者化疗周期增加，化疗药物的毒不良反应会进一步损伤机体免疫功能，因此术前新辅助化疗是患者术后医院感染的高危因素[15]。TNM分期为Ⅱ～Ⅲ期的NSCLC肿瘤较大(最大径>3 cm)且伴区域淋巴结转移，通常合并阻塞性肺炎，并且区域淋巴结转移通常意味着更长的手术时间以及更多的侵入性手术操作，因此术后医院感染的发生概率更高[16]。近年，临床上对于NSCLC晚期患者开展了术前新辅助免疫治疗，免疫治疗较化疗有着更好的疗效和更低的毒性，但免疫检查点抑制剂对T细胞功能的激活会导致炎症性不良事件的发生，有时可累计全身多个系统和器官(如免疫性肺炎、免疫性肠炎、皮肤相关不良反应等),同刘新志等[17]在结直肠癌患者接受术前新免疫治疗围术期及术后并发症发生率升高的结论相近，在本研究中我们发现接受术前新辅助免疫治疗的NSCLC患者术后有着更高的医院感染发生率，并纳入最终列线图预测模型中。

本研究基于年龄、糖尿病、侵入性操作、术前新辅助化疗次数、TNM分期、术前新辅助免疫治疗等5项影响因素，构建预测NSCLC患者术后医院感染的列线图模型。列线图可将多个影响因素进行整合，并将患者术后医院感染的影响因素以分值形式量化，将各影响因素的量化分值相加总和与结局事件发生概率相对应，可预测患者术后医院感染的概率，因此在临床上有较大的预测价值[18]。列线图显示，年龄为61～80岁、糖尿病、侵入性操作、术前新辅助化疗次数>2次、TNM分期Ⅱ～Ⅲ期、术前新辅助免疫治疗分别对NSCLC患者术后医院感染贡献24.5、45、100、68.5、24和26.5分的影响权重。本研究对NSCLC患者术后医院感染列线图预测模型进行内外部验证，显示，建模组的AUC为0.738，验证组的AUC为0.894，表明模型预测区分度良好。建模组、验证组校正曲线预测值与实际值基本一致，表明模型一致性较好。

综上所述，本研究基于年龄、糖尿病、侵入性操作、术前新辅助化疗次数、TNM分期，术前新辅助免疫治疗构建NSCLC患者术后医院感染的列线图模型，一致性、区分度及临床适用性较好，为临床识别此类患者术后医院感染与及时开展相应的护治提供参考。但该项研究中模型构建及验证均在同一医学中心，且为回顾性分析，结果难免存在一定偏倚，后续需联合多中心进行前瞻性研究以进一步验证相关结论。

利益相关声明：所有作者声明，在课题研究和论文撰写过程中不存在利益冲突，课题经费支持没有影响论文观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。

作者贡献说明：丁立莹负责数据分析整理以及论文撰写、修改；
周晶晶、徐海燕负责指导及论文审阅；
仲飞燕负责数据收集及协助论文审阅；
杨红生负责分析、解释数据；
陈海生负责技术或材料支持、指导、支持性贡献。