灵芝孢子粉药物的研究及其在NAFLD,治疗中的应用

孙 杨，鲍秀琦

（1.佳木斯大学，黑龙江 佳木斯 154000；
2.佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154000）

灵芝孢子粉含有多种活性成分，如灵芝三萜、灵芝多糖等，其中灵芝三萜是其主要药理作用成分，灵芝酸Df，一种羊毛甾烷型三萜类化合物，结构式见图1。灵芝酚B，从灵芝的氯仿提取物中分离得到，对α-葡萄糖苷酶活性有抑制作用，结构式见图2。灵芝三萜在抗肿瘤、抗炎、抗病毒、保肝护肝、抑菌、抗氧化等方面都能够发挥广泛的功效。

图1 灵芝酸结构

图2 灵芝酚B 结构

2.1 抗氧化作用

体外研究表明，灵芝孢子粉中的几种成分，特别是三萜类化合物和多糖，具有抗氧化活性、还原能力、清除和螯合能力。体内研究表明，灵芝增加了抗氧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的活性，这些酶参与去除有害ROS。对大鼠的一项研究表明，灵芝乙醇提取物（250 mg/kg 体重）通过减少脂质过氧化的增加和逆转抗氧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）、SOD 和CAT 的减少来改善阿霉素的心脏毒性心脏组织。灵芝的心脏保护作用可能归因于抗氧化化学物质三萜和多糖。

2.2 降血糖作用

2.2.1 三萜类化合物的降血糖作用

灵芝酸是一种羊毛甾烷型三萜类化合物，表现出有效的醛糖还原酶抑制活性，灵芝酚B，从灵芝的氯仿提取物中分离得到，对α-葡萄糖苷酶活性有抑制作用，抑制作用强于常用的药物阿卡波糖[1]。

2.2.2 蛋白聚糖/肽聚糖的降血糖活性

多年来，抑制PTP1B 活性一直被视为T2DM 的潜在疗法。FYGL 是一种从灵芝子实体中提取的水溶性大分子蛋白聚糖，抑制PTP1B 活性的IC50 值为5.12 μg/mL±0.05 μg/mL。FYGL 可能通过调节胰岛素受体底物1（IRS1）/磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/蛋白激酶B 增强ob/ob 小鼠和HepG2 细胞肝组织中糖原合成并抑制糖原合酶激酶3β（GSK3β）的表达（Akt）/AMP 活化蛋白激酶（AMPK）/GSK3β 级联反应。此外，FYGL 改善了与T2DM 伴随代谢紊乱相关的血浆生化指标，包括游离脂肪酸、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）[2]。

2.2.3 灵芝多糖的降血糖活性

灵芝多糖（G1-PS）的降血糖作用已在多项体外和体内研究中得到证实。G1-PS 在体外显示出对四氧嘧啶诱导的胰岛损伤的保护作用。

2.2.4 灵芝提取物的降血糖活性

最近对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的另一项研究表明，灵芝的水乙醇提取物含有β-葡聚糖、蛋白质和酚类物质，可通过保护胰岛降低血浆葡萄糖和脂质水平。

2.2.5 灵芝蛋白的降血糖活性

LZ-8 是一种从灵芝菌丝体提取物中分离的免疫调节蛋白，它通过减少非肥胖糖尿病小鼠中抗原诱导的抗体形成来预防自身免疫性糖尿病的发展。在移植的同种异体胰腺大鼠胰岛模型中，LZ-8 延迟了同种异体移植胰岛的排斥过程[3]。

2.3 降压作用

三萜和灵芝蛋白已被证明在体外具有有效的ACE 抑制特性。灵芝菌丝体的蛋白质组分含有高效抗ACE 蛋白，IC50 值低于200 μg/mL。此外，最近三种具有ACE 抑制活性的小肽从灵芝菌丝体中分离。日本的一项早期非对照试验表明，补充灵芝提取物（每天240 mg）持续6 个月可降低高血压患者的血压，但不会降低处于临界高血压或正常血压患者的血压。在一项针对160 名确诊冠心病（CHD）患者的双盲、随机、安慰剂对照研究中，灵芝多糖（GanopolyTM）治疗12周可改善冠心病症状，并将平均血压从142.5/96.4 mmHg 至135.1/92.8 mmHg，而对照组的血压没有显着降低。使用GanopolyTM治疗后血清TC 也显着降低，但在对照组中没有。

2.4 抗炎作用

有几项体外研究显示灵芝提取物的抗炎作用。灵芝的三萜提取物通过抑制核因子减少脂多糖（LPS）激活的小鼠巨噬细胞中TNF-α 和IL-6 以及炎症介质一氧化氮（NO）和前列腺素E（2）（PGE2）的分泌-κB（NF-κB）和激活蛋白1（AP-1）信号传导[2]。G.lucidumsterols 下调NO、TNF-α、IL-1β 和IL-6 的mRNA 表达，并通过调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NF-κB 通路减弱LPS 诱导的细胞极化。此外，灵芝乙醇提取物通过抑制LPS 刺激的BV2 小胶质细胞中的NF-κB 和toll 样受体信号通路，减少NO、PGE2和促炎细胞因子、IL-1β 和TNF-α 的过度产生。

2.5 对血脂异常的影响

血脂异常以HDL-C 水平降低为特征，并伴有TG、apo B 和小而致密的LDL 颗粒水平升高，是动脉粥样硬化和CVD 发展的重要可改变风险因素。脂质疾病治疗指南建议开始使用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂或他汀类药物进行治疗[3]。体外研究表明，灵芝的多糖和含氧三萜类化合物具有非常广泛的生物活性和药理作用。某些类型的灵芝酸可能通过抑制HMG-CoA 还原酶来降低胆固醇。从灵芝子实体中分离得到的化合物包括灵芝酸、灵芝酸K、灵芝霉素J、灵芝霉素B，对HMG-CoA还原酶具有很强的抑制活性。灵芝的降胆固醇特性已在一系列体外和离体研究以及仓鼠和小型猪身上得到证实。研究人员发现，2.5%和5%的干灵芝均降低了肝微粒体离体HMG-CoA 还原酶的活性。在仓鼠中，施用5.0%的干灵芝降低了TC 和HDL-C，但不降低LDL-C，而在小型猪中，2.5%的干灵芝降低了所有这些参数。

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD），是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，因其患病率呈现增高且年轻化趋势，已逐渐成为了世界性关注的公共卫生问题。目前，NAFLD 的发病机制较为认可的是“多重打击学说”，该学说反映了包括胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、线粒体功能障碍、氧化应激、炎症反应、肠道菌群、遗传、环境和饮因素等多重打击因素之间相互作用以及与NAFLD 的相关性。NAFLD 治疗的目标是阻止、延缓或逆转疾病进展，改善NAFLD 患者的生活质量和临床结局。目前已经证实灵芝孢子粉对非酒精性脂肪肝具有治疗作用，但具体的作用机制尚不明确。

综上所述，虽然现阶段我国对于灵芝孢子粉治疗非酒精性脂肪肝患者还缺乏临床经验，但笔者相信，伴随科学研究和临床工作的不断探索，灵芝孢子粉在我国未来的医学事业中将发挥更大的作用。

从历史的角度来看，灵芝在许多有益效果方面享有盛誉，其安全性在很大程度上是通过经验观察确定的。多项体外研究和动物研究支持了有益效果，但在治疗脂肪肝领域的人体临床试验有限。其次，在临床试验中使用不同的产品使得结果难以比较。灵芝的成分已经鉴定出具有降脂和抗高血压作用的草药材料，并且已经分离出具有特定作用机制的化合物。然而，这些成分的含量及其在不同灵芝制剂中的生物利用度尚不确定，这些领域的临床试验不足。需要进一步研究以分离所有具有已知生物活性的活性成分，并在进行与使用灵芝产品相关的临床试验相关的临床试验之前，表征它们对特定适应症的生物利用度。