关于曲妥珠单抗治疗HER2,阳性转移性胃癌的经济学评价综述

余浏洁 姜 来 王 汐 吕兰婷*

2010 年10 月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了曲妥珠单抗联合由氟尿嘧啶（fluorouracil）和顺铂（cisplatin）（CF）或卡培他滨（capecitabine）和顺铂（CX）组成的化疗方案一线治疗HER2 阳性晚期胃癌。2012 年8 月，我国原国家食品药品监督管理局批准曲妥珠单抗联合化疗用于HER2 阳性晚期胃癌的治疗。但是，由于上市价格较为昂贵，曲妥珠单抗在上市初期用于治疗晚期胃癌的可及性与可负担性较为有限。

2017 年，曲妥珠单抗作为36 种谈判药之一被列入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017 年版）》，医保支付标准为7 600 元（440 mg（20 ml）/瓶），治疗HER2 阳性晚期转移性胃癌的适应证也在支付范围之内；
2020 年，曲妥珠单抗医保续约价格降为5 500 元/瓶。本研究旨在对国内外关于曲妥珠单抗治疗HER2 阳性转移性胃癌的经济学评估文献进行综述，以期为我国曲妥珠单抗的临床使用与药物经济学评价提供参考。

1.1 文献检索

本研究检索依据循证医学文献检索的PICO 原则。PICO 分析框架旨在关注临床问题，PICO 要素目标主要包括4 个关键目标：目标患者人群、治疗方式、对照组选择、研究结果，能够为系统综述建立精准全面的检索策略[1]。本研究的目标人群为胃癌患者，治疗方式为曲妥珠单抗，并关注药物经济学评价结果。基于此，选取“Trastuzumab”“Herceptin”作为曲妥珠单抗的关键词，“Stomach Neoplasms”作为胃癌的关键词，“Economic Evaluation”“Cost-Effectiveness Analysis”作为经济学评估的关键词，对Medline、EMBASE、PubMed、Cochrane library 等英文数据库进行检索；
“曲妥珠单抗”“赫赛汀”“胃癌”“经济学评估”“成本-效益”作为关键词在中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库等中文数据库中进行检索。检索日期均从2009 年1 月1 日至2021 年12 月10 日。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）针对曲妥珠单抗/赫赛汀开展的评价；
2）目标人群为HER2 阳性胃癌患者；
3）需报告药物经济学评价结果；
4）语言为中文或英文。排除标准：1）综述类、理论与方法类文献；
2）目标人群为“HER2 阳性乳腺癌”等非胃癌患者人群的文献；
3）缺乏完整的药物经济学分析的文献；
4）无法获取全文的文献；
5）非中文或英文文献。

1.3 文献分析方法

根据检索结果对入选的文献进行深入分析，并提取与曲妥珠单抗用于治疗胃癌患者的药物经济学评价相关的各类信息，包括研究角度、研究人群、对照组选择、模型设计、成本、健康产出、成本-效果分析等信息。总结其研究设计及研究结果之间的异同。

经检索与整理，共纳入文献5 篇。见表1。其中英文文献4 篇，中文文献1 篇，共涉及4 个国家，分别为英国、爱尔兰、日本、中国。

表1 纳入文献的基本情况

2.1 研究人群

在纳入的文献中，有2 篇[2,4]是从国家医疗卫生角度进行研究，2 篇[6-7]是从医疗费用支付方角度进行研究，还有1 篇[5]则是从患者角度进行研究。不同国家视角下接受曲妥珠单抗治疗的HER2 阳性患者定义有所不同，其中戎佩佩等[2]以中国为研究对象将患者群体确定为IHC3+或FISH 阳性的HER2 阳性晚期胃癌患者，Collins 等[5]将患者群体确定为IHC3+或IHC2+且FISH 阳性的HER2 阳性晚期胃癌患者，Shiroiwa 等[6]和Spackman 等[7]则基于HER2 阳性胃癌患者定义范围大小的不同对所有HER2 阳性、IHC 3+或IHC 2+且FISH 阳性、仅IHC 3+患者同时进行了分析，而Wu 等[4]研究人群为HER2 阳性晚期胃癌或胃食管癌患者，但对具体IHC 和FISH 指标未做明确说明。

2.2 试验组与对照组的选择

在纳入研究的5 篇文献中，结合各国对于曲妥珠单抗用于治疗胃癌患者的审批规定以及作为临床疗效来源的ToGA 试验，试验组均采取曲妥珠单抗联合化疗的方案，并选择单纯化疗方案作为对照。其中，2 篇[2,6]的化疗方案均为“卡培他滨+顺铂”（CX）或“氟尿嘧啶+顺铂”（CF），1 篇[4]的化疗方案为“氟尿嘧啶+顺铂”（CF），而1 篇[7]则结合实际临床情况，将对照组的干预确定为“表柔比星（epirubicin）+卡培他滨+顺铂”（ECX）或“表柔比星+奥沙利铂（Oxaliplatin）+卡培他滨”（EOX）或“表柔比星+氟尿嘧啶+顺铂”（ECF），Collins 等[5]未对化疗方案进行具体说明。

2.3 临床疗效

纳入研究的5 篇文献均以ToGA 试验结果作为临床疗效的数据来源。ToGA 试验是一项开放的在24 个国家122 个中心开展的Ⅲ期临床试验[3]。研究表明，接受曲妥珠单抗联合化疗的HER2 阳性胃癌患者中位总生存期为13.8 个月，比接受单纯化疗的患者的中位总生存期多了2.7 个月；
针对IHC3+或IHC2+的HER2 阳性患者的亚组分析显示，这类接受曲妥珠单抗联合化疗的患者比接受单纯化疗患者获得的中位总生存期更长，长达4.2 个月[15]。研究认为曲妥珠单抗联合化疗对于治疗HER2 阳性胃癌患者具有明显优势。

2.4 模型运用

Wu 等[4]基于Markov 模型对曲妥珠单抗的健康产出和成本进行评价，将患者健康状态分为疾病无进展生存状态、疾病进展生存状态以及死亡，每一个循环周期为3 周，在循环过程中患者健康状态可能发生转换，观察期限为5 年。Spackman 等[7]建立了三阶段队列模型，同样将患者健康状态分为疾病无进展生存状态、疾病进展生存状态以及死亡，观察期限为8 年。其他3 篇文章则是基于ToGA 的临床试验结果，直接结合其总生存期（OS）曲线和无进展生存期（PFS）曲线情况对曲妥珠单抗的健康产出进行评估。

2.5 成本分析

基于研究角度的不同，纳入的文献对于治疗成本的计算范围有所不同。其中，有3 项研究[4,6-7]仅考虑了医疗成本（如药品成本、护理成本、不良反应处理成本、HER2 检测成本等）；
而1 项研究[2]计算了直接医疗成本、间接医疗成本、直接非医疗成本、间接非医疗成本，将误工等费用计算在内；
另有1 项研究[5]未详细说明成本与资源消耗情况。

2.6 健康产出

1 项研究[2]选取效果指标，即以ToGA 试验结果得出的中位OS 作为健康产出的衡量指标，结果显示使用曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2 阳性胃癌患者能将患者的中位总OS 提高2.7 个月；
其他4 篇[4-7]均选择效用指标，根据患者的OS 和PFS 情况计算质量调整生命年（quality-adjusted life years,QALYs），对于不同定义下HER2 阳性胃癌患者均获得了不同程度的QALYs 增益。

2.7 药物经济学评价结果

英国NICE 以及证据回顾小组（evidence review group,ERG）对曲妥珠单抗进行了经济学评价[7]。研究从NHS 角度出发，使用三态队列模型，模拟时间为8 年，成本数据均贴现到2010 年，将曲妥珠单抗联合“卡培他滨+顺铂”或“氟尿嘧啶+顺铂”（HCX/HCF）与常规NHS 实践中使用的其他3 种三联治疗方案（ECX、EOX 和ECF）进行比较。由于ToGA 试验选择的对照组为CX 或CF，因此研究只能通过一系列其他试验对HCX 或HCF 的成本-效果进行间接分析。在此基础上，企业排除了3 项治疗方案EOX、ECF 和HCF，根据企业提交的最初证据，针对IHC3+或FISH 阳性且IHC2+的HER2 阳性胃癌患者，HCX 与ECX 相比增量成本-效果比（ICER）为53 010 英镑/QALY。ERG 对企业的部分假设提出质疑，认为EOX 与ECX 相比应为更佳治疗方案，且不能认为大剂量的CX 与ECX 等效，对于IHC 和FISH 检测是按照先后顺序检测还是同时检测将对成本产生较大影响。基于此，企业重新提交的证据显示，在按照先后顺序检测的情况下，HCX 与EOX 相比ICER 为66 982 英镑/QALY；
而同时检测的情况下，HCX 与EOX 相比ICER 为71 637 英镑/QALY。在NICE 的初步评估中，曲妥珠单抗不具成本-效益。对此，企业在提交的新证据中认为曲妥珠单抗在治疗IHC3+的HER2 阳性胃癌患者的临床疗效比治疗IHC3+或FISH 阳性且IHC2+的HER2 阳性胃癌患者更具优势。因此，在最终评估决定中，曲妥珠单抗的目标患者被定义为HER2 状态中IHC3+患者。这类患者接受治疗，ICER 为45 000～50 000 英镑/QALY，得到NICE 的准入批准。由此可知，对HER2 阳性的不同定义影响曲妥珠单抗的临床疗效和成本-效益，因此诊断测试的不同方法应与治疗的成本-效益一起考虑。

日本的研究[6]是基于ToGA 试验中日本和韩国的数据对曲妥珠单抗联合治疗HER2 阳性晚期胃癌进行成本-效益分析。该研究根据国家健康保险（NHI）规定的医疗费用和NHI 药品价格表计算2010 年的单位成本，由于晚期胃癌患者的OS 时间不到12 个月，试验时间较短，因此未对成本数据贴现。而在计算QALYs 时，该研究利用了ToGA 试验基于欧洲五维健康量表（EQ-5D）对患者效用进行评分的结果，其中曲妥珠单抗组的疾病无进展生存状态效用值为0.815，单纯化疗组为0.797；
然而在ToGA 试验中并未对疾病进展这一生存状态的效用进行评分，因此，在基本病例分析中，该研究选择使用来自英国国家健康与临床卓越研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE）开展的一项卫生技术评估中得出的0.6 作为疾病进展效用值。研究结果显示，如果曲妥珠单抗用于所有HER2 阳性晚期胃癌患者，曲妥珠单抗的ICER 为1 200 万日元（110 000 欧元）/QALY；
如果曲妥珠单抗用于IHC3+或IHC2+且FISH 阳性的晚期胃癌患者，曲妥珠单抗的ICER 为910 万日元（83 000 欧元）/QALY；
如果曲妥珠单抗用于IHC3+的晚期胃癌患者，曲妥珠单抗的ICER 为610 万日元（55 000 欧元）/QALY，低于所有HER2 阳性患者人群和IHC3+或IHC2+且FISH 阳性患者人群。此外，敏感性分析结果表明，曲妥珠单抗的额外管理不良反应的费用不会对ICER产生很大影响，而疾病进展生存状态的效用评分在一定程度上会影响曲妥珠单抗的ICER。可接受性曲线的结果显示，当意愿支付阈值为600 万日元（55 000 欧元）/QALY，曲妥珠单抗在所有HER2 阳性胃癌患者人群中具有成本-效益的概率为14.7%，在IHC3+或IHC2+且FISH 阳性人群中为23.4%，在IHC3+人群中为47.9%。当阈值提高到1 000 万日元（91 000 欧元）/QALY，所有HER2 阳性人群具有成本-效益的概率为40.4%，IHC2+或IHC3+且FISH阳性人群为54.9%，IHC3+人群为75.1%。

爱尔兰的经济学评估研究[5]纳入了爱尔兰一所大学医院的癌症治疗中心在2006 年确诊的166 例胃癌和食管癌患者，约占全国患者的20%。纳入研究患者中38%的患者（63 例）被诊断为晚期胃癌。结合ToGA 的分析结果，若晚期胃癌患者中17%为HER2阳性（IHC3+或IHC2+且FISH 阳性），则可有11 例患者可以接受曲妥珠单抗治疗。因此，根据中位8 个周期的治疗，估计曲妥珠单抗的药物费用为每年每例患者24 000 欧元，或一个医疗机构额外增加264 000 欧元的药物费用。假设接受曲妥珠单抗联合化疗患者的生命质量和接受单纯化疗的患者一样，中位OS 的增量为4.2 个月或0.35 年，假设接受曲妥珠单抗联合化疗的方法下患者生命质量与采用化疗的患者相同，获得0.35 QALYs 的增益，对应ICER为68 000 欧元/QALY，高于英国NICE 的成本-效益阈值60 000 欧元/QALY。对此，研究认为曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2 阳性晚期胃癌不具有成本-效益，虽然可以显著提高患者的生存时间，但在少数患者身上增加的治疗费用将给整个卫生系统带来巨大的压力。

一项研究[4]从中国医保的角度分析了曲妥珠单抗联合化疗一线治疗胃癌患者的直接经济成本。研究利用Markov 模型，基于ToGA 试验的随访数据估计转移概率和患者比例，将临床和经济数据整合到中国HER2 阳性晚期胃癌或胃食管癌患者的假设队列中。在该模型中，成本和健康结果均以3%的年利率进行贴现。考虑到ToGA 试验没有报告患者的生命质量，而Hiroyuki 等[15]报告的患者健康状况与ToGA试验相似，与晚期胃癌相关的效用值则取自Hiroyuki等的研究，其中联合化疗和单纯化疗的疾病无进展生存状态效用值分别为0.90 和0.68，疾病进展状态生存效用值均为0.50。研究结果显示曲妥珠单抗联合化疗的中位PFS 和OS 分别为7 个月和14.1 个月，单纯化疗组分别为6.7 个月和13.8 个月。因此，接受曲妥珠单抗联合化疗方案的患者获得0.19 QALYs的增益，结合5 年内增加的直接医疗费用为46 990.2 美元，研究得出ICER 是250 163 美元/QALY。根据WHO对于意愿支付阈值设定的建议，将1～3 倍人均国内生产总值（GDP）/QALY 作为意愿支付阈值进行比较，3 倍中国人均GDP 为11 034 美元/QALY，3 倍上海市人均GDP 为38 376 美元/QALY，曲妥珠单抗联合化疗对于HER2 阳性晚期胃癌或胃食管癌患者均不具有成本-效益。在敏感性分析中，曲妥珠单抗联合化疗和单纯化疗最敏感的参数是中位OS，根据其变化估计的ICER 范围为196 052.10（使用曲妥珠单抗联合化疗的中位OS 较高值）～737 405.80 美元/QALY（使用单纯化疗的中位OS 较高值）。这些变化的参数都没有导致ICER 低于11 034 美元/QALY。其他影响最大的变量包括单纯化疗的中位PFS、使用卡培他滨的概率和曲妥珠单抗的费用。当3～4 级不良反应的概率和治疗成本在估计范围内变化时，模型中的ICER 均未发生显著变化。而研究结果显示使用曲妥珠单抗联合化疗的成本-效果情况对200 000～300 000 美元/QALY 的阈值敏感，当人均GDP 大于83 147 美元时，超过50%的HER2 阳性晚期胃癌患者可能实现成本-效益；
当意愿支付阈值高于350 000 美元/QALY 时，使用曲妥珠单抗联合化疗具有成本-效果的概率约为100%。

中国的另一项研究[2]基于ToGA 试验临床疗效结果分析曲妥珠单抗的成本-效果情况，其中医疗成本和非医疗成本分别以武汉大学人民医院2014 年第二季度的各类收费标准和湖北省2013 年国民经济和社会发展统计公报中数据为计算标准。结果显示，ICER 为27 911.3 元/月，高于3 倍2013 年湖北省GDP（每月3 557.2 元）。同时，在敏感性分析中，即使大幅度降低药品成本，曲妥珠单抗联合化疗方案相对于单纯化疗方案仍不具有成本-效果优势。

目前，世界上多个国家将药物经济学用于医保药品目录的制定，药物经济学评价在我国也发挥着越来越重要的作用，为医保目录的动态调整提供基础性研究证据。通过对国内外文献的检索，在国外针对曲妥珠单抗治疗HER2 阳性转移性胃癌的经济学评估研究中，仅检索到英国、日本、爱尔兰3 个国家的经济学评估文献，且研究时间较早，近5 年的国外研究几乎没有；
国内相关经济学评估研究仅有两项。现有经济学评价结果显示，不同国家以及不同学者对于曲妥珠单抗治疗HER2 阳性胃癌患者的定义与研究角度有所不同，曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性胃癌仅在英国和日本的研究中针对IHC3+患者具有成本-效果优势，对于整体HER2 阳性胃癌患者以及IHC3+或IHC2+且FISH 阳性患者而言难以满足意愿支付阈值的要求。

在对HER2 阳性胃癌患者进行定义时，不同的定义会产生不同的结果。当将HER2 阳性患者全部纳入治疗范围时，能最大化曲妥珠单抗的治疗效用，但对于支付方而言将面临较大的负担；
相对地，若将范围进一步缩小，费用总成本将降低。目前，主要通过IHC检测与FISH检测结果进行患者的筛选判断，其中两种检测究竟是按照先后顺序还是同时检测将影响成本-效果的评价。一种方案是首先对HER2阳性胃癌患者进行IHC 检测，只有当IHC 结果为IHC2+时才继续进行FISH 检测，这种方法能在一定程度上减少检测成本的支出，但另一方面考虑到检测存在等待时间，进行FISH 检测时患者的IHC 结果是否发生变化将存在一定的不确定性；
另一种方案是两种检测同时进行，这保证了检测结果的准确性和有效性，但存在检测成本较高的缺点。因此，在进行成本-效果分析时，应将这两种情况考虑在内，结合各国的临床实践进行综合判断。

此外，在本研究中，不管是国外还是国内的经济学研究，主要使用了ToGA 临床试验的数据作为临床疗效的证据基础。针对此，利用国外临床试验数据进行经济学评估，缺少本国的临床试验数据，在本土化的过程中可能与本国患者的真实情况存在差异，导致研究结果存在一定的偏差。药物经济学评估的研究需要基于临床研究数据和费用数据，费用数据较易获得，但临床研究数据不易获得，而临床研究数据缺乏正是我国开展药物经济学评估的短板。我国的药物经济学评估研究应建立在我国患者的临床研究数据和费用数据基础上，才能更好地反映在我国使用该药所产生的成本-效益的真实情况。2021 年12 月3 日，国家医保局和人力资源和社会保障部正式下发《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021 年）》，在医保目录调整中，不仅有高值创新药品首次进入医保目录，还有品种得到续约并扩大了市场范围。因此我国应重视药品上市与医保准入后的真实数据的收集与积累，通过分析真实世界数据可以在临床试验结果基础上为临床合理用药和各地医保决策提供更加科学有效指导。一方面需要关注在真实临床实践中药物的安全性与有效性是否发生变化，以及对不良反应的识别与处理作出明确提示；
另一方面通过关注真实世界数据加强对医保目录内药品使用情况的监督，保证药品在批准适应证内使用，警惕通过临床试验申请或备案超适应证使用药品，同时为避免出现药品进入医保目录后由于价格降低而导致销售量与预期相比有大幅增加，从而对医保基金产生较大冲击的风险，可以依据真实世界数据对药品价格进行合理调整。