结直肠病变内镜下黏膜剥离术后电凝综合征危险因素的Meta分析

谭川川，谭华梁，俞赟丰，上官雪丽，肖麟

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是一种发病率极高的恶性消化道肿瘤，是常见的结直肠病变。据报道，CRC的新发病率约占全部癌症的10%，发病率在癌症中排名第3，死亡率排名第2，严重危害着人类的身心健康[1-3]。内镜下黏膜剥离术(Endoscopic submucosal dissection，ESD)是治疗大肠病变的重要手段，能够在完整切除病变的同时获得可靠的病理结果，具有耗时少和并发症少的优势[4-5]。出血、穿孔和电凝综合征(post electrocoagulation syndrome，PECS)是ESD常见的并发症，随着医疗设备的升级和操作水平的提升，出血和穿孔的发生率大幅下降[6-7]，PECS仍然困扰着临床医生。PECS是一种电治疗术后的并发症，是肠壁电凝损伤导致透壁烧伤引起的浆膜炎症反应，具有局限性腹痛、发热、白细胞计数增高和无明显结肠穿孔表现等特点[8-9]。PECS是影响患者恢复的常见因素，熟悉和掌握大肠病变ESD后PECS的危险因素对降低其发病率具有重要意义。因此，本研究以大肠病变ESD后PECS为对象，采用Meta分析的方法探究其潜在危险因素，旨在为临床治疗提供参考。

1.1 文献检索

检索中国知网、中国生物医学文献、维普、万方、PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science数据库，搜索内镜下黏膜剥离术后患者发生电凝综合征相关影响因素的临床研究，时限均从建库至2022年5月。英文主题词涵盖endoscopic submucosal dissection、post-electrocoagulation syndrome，中文主题词涵盖内镜下黏膜剥离术、电凝综合征。在主题词的基础上借助中国知网和维普数据库拓展中文自由词、MeSH数据库和Cochrane数据库拓展英文自由词，再将主题词和自由词进行合并检索。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①资料类型，病例对照研究或队列研究；
②研究对象，ESD患者；
③研究主题，PECS相关危险因素。

排除标准：①重复发表的研究；
②无法获取全文的研究；
③语言非中文或英文的研究。

1.3 文献筛选、资料统计和文献质量评价

采用Endnote 整理文献，依次阅读标题、摘要和全文剔除不符合纳入标准的文献后，确定最终纳入文献。将纳入文献分类整理，记录作者、年代、样本量、研究中心、研究因素等基本特征，并采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行文献质量评价。全部工作均由两名研究者独立开展，任何异议由第三位研究者裁决。

1.4 统计方法

采用Revman 5.3进行Meta分析，二分类变量采用比值比(OR)和95%置信区间(95%CI)为效应量，连续型变量采用均数差(MD)和95%置信区间(95%CI)为效应量。异质性分析以I2检验为标准，若I2<50%，则异质性较小，采用固定效应模型分析；
否则采用随机效应模型分析[10]。敏感性分析用于校正异质性较大的分析结果，若敏感性分析合并的效应量无明显变化，则提示结果是稳健的。采用Stata15.0软件评估发表偏倚，若Harbord回归示P>0.1，则不存在发表偏倚[11]。

2.1 文献检索、基本特征和偏倚风险

共检索得到160篇文献，筛除重复文献47篇，阅读标题、摘要后筛除文献98篇，审阅全文后筛除文献6篇，包括3篇以摘要形式发表的、1篇文献数据重复的和2篇无法获取全文的，最终纳入文献9篇[12-20]，均为高质量文献。总样本量2 776例，包括PECS共238例，非PECS共2 538例。研究中心分布于日本、中国和韩国。纳入研究的基本特征和文献质量评价见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 性别、年龄

Meta分析结果显示，与非PECS比较，男性是PECS的保护因素(OR=0.56, 95%CI0.42～0.74,P<0.01)，见图1；
而年龄与PECS无显著关联(MD=3.11, 95%CI-0.67～6.90,P=0.11)，见图2。敏感性分析显示，年龄的异质性来源于Ito2018，去除该项研究后，合并结果显示年龄是PECS的危险因素(MD=5.29, 95%CI3.38～7.19,P<0.01)，见图3。

2.2.2 病变状态

Meta分析结果显示，在病变直径层面，与非PECS比较，病变直径(MD=6.37, 95%CI4.01～8.73,P<0.01)、病变直径≥40 mm(OR=3.13, 95%CI2.13～4.58,P<0.01)是PECS的危险因素，见图4。

图1 男性与内镜下黏膜剥离术后电凝综合征危险关系的Meta分析森林图

图2 年龄与内镜下黏膜剥离术后电凝综合征危险关系的Meta分析森林图

图3 年龄与内镜下黏膜剥离术后电凝综合征危险关系的敏感性分析森林图

在病变位置层面，与非PECS比较，病位(盲肠)(OR=7.20, 95%CI3.78～13.74,P<0.01)是PECS的危险因素，而病位(直肠)、病位(左半结肠)、病位(右半结肠)等因素与PECS无显著关联，见图5。敏感性分析显示，病位(直肠)异质性来源于Ito2018和王明珠2016，去除这两项研究后，合并结果仍显示病位(直肠)与PECS无显著关联(OR=1.12, 95%CI0.50～2.54,P=0.78)，提示结果可信度较高。病位(右半结肠)异质性来源于Yamamoto2022和王明珠2016，去除这两项研究后，合并结果仍显示病位(右半结肠)与PECS无显著关联(OR=0.76, 95%CI0.36～1.59,P=0.46)，提示结果可信度较高。

在病变形态层面，形态(隆起型)与PECS无显著关联性，见图6；
在病变深度层面，深度(黏膜下) 与PECS无显著关联性，见图7；
在病变性质层面，性质(癌性) 与PECS无显著关联性，见图8。

2.2.3 医源因素

Meta分析结果显示，与非PECS比较，手术时间(MD=20.39, 95%CI12.44～28.34,P<0.01)、住院时间(MD=1.59, 95%CI0.65～2.54,P<0.01)是PECS的危险因素，整块切除(OR=0.26, 95%CI0.12～0.59,P<0.01)是PECS的保护因素，见图9。敏感性分析显示，住院时间的异质性来源于Jung2013和王明珠2016，去除这两项研究后，合并结果仍显示住院时间是PECS的危险因素(MD=0.78, 95%CI0.25～1.31,P=0.004)，提示结果可信度较高。

2.3 发表偏倚评估

Harbord回归显示，性别(P=0.93)、病位(直肠)(P=0.65)、病位(左半结肠)(P=0.59)、病位(有半结肠)(P=0.86)、深度(黏膜下)(P=0.29)、整块切除(P=0.46)均不存在发表偏倚，病变直径≥40 mm(P=0.02)存在显著发表偏倚。由于病位(盲肠)、形态(隆起型)、性质(癌性)均只有2项纳入研究，不满足Harbord回归条件，故未进行发表偏倚评估。

本研究评价了大肠病变ESD后PECS的危险因素，纳入了9项高质量队列研究或病例对照研究，是第一项相关Meta分析的出版物。研究结果显示，年龄、病变直径、病位(盲肠)、手术时间和住院时间是PECS的危险因素，男性和整块切除是PECS的保护因素。

图4 病变直径与内镜下黏膜剥离术后电凝综合征危险关系的Meta分析森林图 A：病变直径；
B：病变直径≥40 mm

图5 病变位置与内镜下黏膜剥离术后电凝综合征危险关系的Meta分析森林图 A：病位(直肠)；
B：病位(左半结肠)；
C：病位(右半结肠)；
D：病位(盲肠)

图6 病变形态(隆起型)与内镜下黏膜剥离术后电凝综合征危险关系的Meta分析森林图

图7 病变深度(黏膜下)与内镜下黏膜剥离术后电凝综合征危险关系的Meta分析森林图

图8 病变性质(癌性)与内镜下黏膜剥离术后电凝综合征危险关系的Meta分析森林图

图9 医源性因素与内镜下黏膜剥离术后电凝综合征危险关系的Meta分析森林图 A：整块切除；
B：手术时间；
C：住院时间

在基本情况方面，女性发生PECS的风险约为男性的1.79倍，这可能与女性对炎症反应以及部分刺激的敏感度高有关。一项动物实验研究表明，雌性在急性炎症模型中表现出更明显的炎症反应[21]；
而在一项流行病学的Meta分析表明，女性对疼痛刺激的敏感度较高，该研究以调查问卷+访谈形式的研究得出女性患者在慢性疼痛的患病率比男性高27%[22]。还有证据表明女性对电刺激更敏感[23]。这可能与女性含有更高的体脂百分比有关，而ESD本身就是一种电刺激。另外，在女性患者中，有更高概率的盆腔手术史，使得肠粘连的概率更高，结肠镜操作的难度更大[24]。在敏感性分析中，年龄也是PECS的危险因素。一项回顾性研究显示，80岁以上人群接受结肠镜检查出现穿孔的比值比OR=8.65[25]。多项结肠镜检查不良事件的Meta分析表明，老年人在结肠镜检查中出现出血和穿孔概率更高，这可能是由于老年患者拥有更多的合并疾病以及服用了多种药物所致[26]。

在病变状态方面，病变直径是PECS的重要危险因素，病变直径≥40 mm的PECS风险约为病变直径<40 mm的3.13倍。病变直径越大意味着需要切割的组织越多，需要使用的电凝总时间更长，使用热活检钳对出血血管进行电凝的频率也可能增高[27]。在ESD手术中，重复电凝和黏膜下层的直接剥离不可避免地会损伤固有肌层，从而增加PECS的发生率。病位(盲肠)可能是PECS的关键危险因素，盲肠的PECS风险是非盲肠的约7.20倍。从解剖层面看，盲肠位于右侧髂窝，呈囊状，完全包裹在腹膜内，壁薄，易伸展，电凝过程中更容易发生透壁现象，发生PECS。从手术层面看，盲肠区域的内镜操作困难，手术时间必然随之增加，导致发生PECS的概率增大。另外，盲肠包括大量的淋巴组织，在回盲部起着免疫器官的作用，有研究推测盲肠的解剖形态和免疫功能参与了PECS的发育过程[18]。值得注意的是，Meta分析结果与单项纳入研究结果并不完全相同，其他研究还报道了右半结肠、直肠乙状结肠以外区域是PECS的危险因素[12-16]，但由于文献数量的限制，这些危险因素还有待更多研究论证。

在医源因素方面，分片切除是PECS的危险因素。首先，分片切除的病变存在纤维化的可能性大，病变基底与固有肌层粘连，或者黏膜下层变薄与固有肌层的间隙不清晰，从而导致固有肌层产生更多的电灼伤。其次，如Jung的研究[12]所述，病变直径增大手术技术难度也更大，整块切除率更低，同时手术时间也会增加，这一系列的连锁反应，导致了PECS的发生率增加。手术时间也是PECS的危险因素，这是因为手术时间的延长会增加电凝的总时间，与固有肌层接触的概率也会增大，意味着电灼伤的概率也随之提升，进而增加了PECS的发生风险[13,27]。虽然Meta分析显示住院时间是PECS的危险因素，但研究者认为住院时间的延长是PECS的结果，本质上是PECS的发生导致了患者住院治疗时间的延长，住院时间并不能单独作为PECS发生的危险因素。此外，Kim的研究还指出单位面积黏膜下注射量是PECS的危险因素，黏膜下注射量与PECS风险呈正相关。然而，我们认为该研究探讨的黏膜下注射量的精度有待商榷，因为在黏膜下切开后，黏膜下注射的液体会有一部分随着黏膜下的切口流出，导致实际存储在黏膜下的液体量减少。

虽然本研究遵循了PRISMA指南，但依然存在着一定的局限性。首先，该评价纳入的大部分研究本质上都是回顾性研究，可能会引入潜在的选择偏差和回忆偏差。其次，纳入研究的研究中心仅限于中国、韩国和日本，这可能导致研究结果只适用于亚裔，降低了结果的可概括性。第三，研究结果是基于单因素Meta分析的，而非逻辑斯特回归，意味着研究结果不能识别危险因素的相互作用。第四，由于纳入的研究数量较少，PECS阳性样本量较小，一些其他潜在的危险因素可能无法得到充分的解释。

综上所述，年龄、病变直径、病位(盲肠)和手术时间是PECS的危险因素，男性和整块切除可能是PECS的保护因素。因此，在临床治疗中要优先采取整块切除的手术方式和争取缩短手术时间，降低PECS的发生率，同时要警惕高龄、女性、病变直径较大以及病变位于盲肠的患者，他们具有更高的PECS风险。