糖尿病患者视网膜病变风险的列线图模型建立

王仕英 张理想

糖尿病是糖代谢紊乱导致的全身性慢性疾病，有较高的致残率和致死率，已逐渐成为发展中国家严重的公共卫生问题。而糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)作为糖尿病较严重的微血管并发症之一，发病率也逐年增加，严重危害患者的生命健康[1]。研究表明[2-4]，DR的发生受多种因素影响，但目前国内尚未有整合DR风险因素、以可视化的方式判断DR发生风险的评估工具。本研究通过分析糖尿病患者的临床资料，探讨DR发生的风险因素，并建立预测DR风险的列线图模型，旨在筛选发生DR的高风险患者，制订针对性的干预措施。

一、一般资料

回顾性系列病例研究。连续入选2018年1～6月安徽省某三级甲等医院内分泌科收治的618例糖尿病患者作为研究对象。纳入标准：符合糖尿病诊断标准[5]且确诊为糖尿病的患者；
精神意识正常者；
患者自愿加入本研究并签署知情同意书。排除标准：Ⅰ型糖尿病患者；
意识障碍或精神疾患者；
合并有肝肾功能障碍或其它重要脏器损害者。

二、方法

风险因素来源依据：检索知网、万方、维普、Pubmed等数据库，以“糖尿病”、“视网膜病变”、“风险因素”或“危险因素”为关键词，寻找导致DR发生的可能因素，根据各个参数出现的频次和OR值情况，将各个参数由高到低排序，作为本研究的主要考察参数，以Excel表格记录，同时结合本科室实际情况排除无法获取或采集过程繁琐的风险因素，最后共纳入性别、年龄、文化程度、吸烟史、饮酒史、糖尿病病程、体重指数、应用降糖药物种类、心率、血压(收缩压和舒张压)、是否应用他汀类药物、空腹血糖共计13项变量。入院时记录患者的性别、年龄、文化程度、吸烟史、饮酒史、糖尿病病程、体重指数、应用降糖药物种类、心率、血压(收缩压和舒张压)、是否应用他汀类药物等临床资料。患者均于清晨采集空腹肘正中静脉血检测空腹血糖。依据患者眼底镜或眼底血管造影检查结果对患者是否存在DR进行判别，并依此将患者分为发生DR组和未发生DR组。

三、统计学方法

采用统计学软件SPSS 19.0对原始数据进行描述性分析、独立样本t检验、Pearson卡方检验。将单因素分析结果(P<0.05)的变量纳入二分类多因素Logistic回归分析，确定DR发生风险的独立因素。将独立危险因素代入R语言(3.4.3)中的RMS程序包，建立列线图预测模型。采用 Bootstrap法重复抽样1000次，对列线图模型进行内部验证，采用接受者操作特性曲线(receive operating characteristic cure,ROC)曲线下面积(area under curve，AUC)评价列线图模型的区分度，采用校准图及平均绝对误差(mean absolute error，MAE)评价列线图模型的校准度。检验水准α=0.05。

一、单因素分析

本次618例研究对象中发生DR的患者108例，发生率为17.48%，108例DR患者中非增生性DR占72.22%，增生性DR占27.78%。研究人群中男性309例，平均年龄(56.28±12.67)岁，合并有高血压患者330例，吸烟者66例，饮酒者21例。单因素分析结果显示，两组年龄、空腹血糖、心率、高血压病史、是否应用他汀类药物、是否吸烟及饮酒、糖尿病病程及文化程度比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 单因素分析结果

二、多因素Logistic回归分析

以DR发生情况作为因变量(赋值：发生=1，未发生=0)，将单因素分析有统计学意义的9个变量[18]纳入多因素Logistic回归分析，变量筛选采用后退法(排除标准：α排除=0.05)。变量赋值详见表2。结果显示糖尿病病程、年龄、空腹血糖、心率、应用他汀类药物、吸烟是DR发生的危险因素，文化程度是DR发生的保护因素(P<0.01)。见表3。

表3 多因素分析结果

三、个体化预测DR发生风险的列线图模型的建立及验证

基于以上 Logistic多因素分析结果，应用R软件(R 3.4.3)中的rms程序包构建预测DR发生风险的列线图模型，见图1。图1中每个变量对应列线图相应变量轴上相应点，以该点做变量轴的垂直线对应至上方评分标尺，得到该变量得分，通过对各变量得分求和得总分，以总分对应在DR发生风险轴上的点，即为DR发生风险。采用Bootstrap自抽样方法(Boot=1000)对模型进行内部验证，获得校准度曲线(图2、3)，结果表明列线图模型预测DR发生风险与实际发生风险的MAE为0.040，提示列线图模型具有较好的校准度。应用ROC曲线分析列线图模型的区分度，AUC值为0.817(95%CI：0.772～0.861)，提示预测模型具有较好的区分度，见图3。

一、糖尿病患者DR发生的现状描述

DR是糖尿病导致的最严重的眼部血管病变，能够引起不可逆的视力损害及进行性的视力下降，严重干扰患者正常的日常生活[6]。为此了解DR的发生情况，找出影响DR发生的风险因素具有重要的现实意义。本次研究发现我院2018年1～6个月收治的618例糖尿病患者中有108例患者发生DR，发生率为17.48%，低于吴文芳等[7]研究结果中的36.67%，但仍提示糖尿病患者发生DR的风险较高。

二、糖尿病患者DR发生的风险因素分析

本研究通过对糖尿病患者的临床资料进行回归分析后发现，糖尿病病程、年龄、空腹血糖、心率、应用他汀类药物、吸烟及文化程度均是影响糖尿病患者发生DR的风险因素。(1)糖尿病病程：陈红[8]及王涵等[9]的研究结果表明，病程是糖尿病患者发生DR的独立危险因素之一，与本次研究结果一致。作为一种慢性疾病，糖尿病病程的延长会逐步影响患者机体代谢功能，导致机体产生的有害代谢产物长期作用于视网膜，形成视网膜神经刺激，从而增加了DR发生的风险。(2)年龄：韩秀岚通过对529例2型糖尿病患者的临床资料分析发现，年龄是糖尿病患者发生DR的危险因素之一[10]。而方敏等[11]的研究结果表明，高龄不仅是糖尿病患者发生DR的危险因素之一，也是糖尿病患者发生糖尿病周围神经病变(DPN)的危险因素之一，在糖尿病患者各年龄段均应注意同时筛查DR和DPN，尤其是高龄患者。上述研究均与本次研究结果一致。(3)空腹血糖值：杨宇等[12]的研究发现，高血糖引起的机体代谢紊乱是DR发生、发展的基础，控制好血糖是预防和治疗DR的前提条件，与本次研究结果一致。(4)心率：本次研究结果表明，心率值越高，患者发生DR的风险越高。有研究表明，心率值是糖尿病患者DR和糖尿病黄斑水肿(DME)的共同危险因素[4]，与本次研究结果一致。(5)应用他汀类药物：本次研究发现，应用他汀类药物的糖尿病患者DR的发生风险较高，分析原因笔者以为，糖尿病患者多药联用可能会增加药物相互作用的机会[13]，导致更高的肝肾功能损伤的可能性，进而导致有害的代谢产物在体内积聚、长期刺激视网膜神经，增加DR的发生风险。(6)吸烟：王国平等[14]的研究结果表明，吸烟是2型糖尿病患者发生DR的独立危险因素，与本次研究结果一致。烟雾中的存在的多种有害物质，如尼古丁、一氧化碳等可使血管收缩、血小板聚集性升高，易于血栓形成，导致眼部组织缺血缺氧，还可导致脉络膜血流减少和视网膜动脉硬化，使视网膜发生缺血，导致DR的发生风险增高。(7)文化程度：本次研究发现，文化程度较高的糖尿病患者发生DR的风险较低，与韦旭[15]的研究结果一致。文化程度较高的患者获得预防疾病知识的来源扩大，知识面增宽，因此有效预防疾病的效果更为明显。

三、糖尿病患者DR发生风险列线图预测模型的建立及验证

列线图模型能将Logistic回归结果图形化、可视化，以直观用于个体疾病风险的预测，易于临床推广应用[16]。相比于传统评分系统，列线图模型可整合更多危险因素，应用也更为灵活，现国内外研究已证实列线图模型可用于预测膀胱癌患者生存率[17]、骨折患者术中及ICU住院期间压疮发生[18，19]、恶性胸膜疾病预后不良等[20]风险。本研究基于上述糖尿病患者DR发生风险的7项危险因素，国内首次建立预测糖尿病患者DR发生风险的列线图模型，旨在帮助临床医护人员直观地判断出DR发生高风险的糖尿病患者。通过Bootstrap自抽样法进一步对列线图预测模型进行验证，发现列线图模型的AUC值为0.817(95%CI：0.772～0.861)，预测风险与实际发生风险的MAE为0.040，提示列线图模型具有较好的区分度与准确度。但同时本研究为单中心研究，样本量较小，样本来源受限，预测糖尿病患者DR发生风险的列线图模型需经多中心、更大样本量研究进一步验证。

四、小结

本研究基于糖尿病病程、年龄、空腹血糖、心率、应用他汀类药物、吸烟及文化程度这7项独立风险因素，建立的预测糖尿病患者DR发生风险的列线图模型具有良好的区分度与准确度，对于协助医护人员判别发生DR的糖尿病高风险患者，采取针对性的防控措施具有重要的临床意义。