2型糖尿病患者轻度认知功能障碍与白细胞介素-18的相关性研究

沈 立，孙丽娜，祁卉卉，顾 静

(华东疗养院老年病科，江苏 无锡 214065)

2型糖尿病是一组以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征，可引起多组织及器官功能结构的改变。2型糖尿病患者中60%～70%存在认知功能下降[1]，轻度认知功能障碍(MCI)造成的危害相对较轻，尽早干预可延缓痴呆的发生。有研究表明，血清白细胞介素-18(IL-18) 参与了多种神经系统疾病的发生、发展，包括视神经脊髓炎谱系疾病、脑出血、多发性硬化等[2-4]。对IL-18在2型糖尿病患者MCI中的作用尚不明确。本研究通过比较IL-18在2型糖尿病患者MCI患者中的表达水平，探讨了血清IL-18对2型糖尿病患者MCI的作用，旨在为临床诊治提供参考依据。

1.1资料

1.1.1研究对象 选取2021年1-12月本院收治的2型糖尿病患者71例，根据是否存在MCI分为DM-MCI组(有MCI，41例)和DM-NC组(无MCI，30例)。本研究获医院医学伦理委员会审批。

1.1.2纳入标准 (1)符合2020年版《中国2型糖尿病防治指南》2型糖尿病的诊断标准，(2)签署本研究知情同意书。

1.1.3排除标准 (1)有明确中枢神经系统疾病史(脑卒中、脑创伤、颅内感染等)；
(2)先天性智力障碍；
(3)已诊断为痴呆、抑郁症及其他精神疾病者；
(4)合并糖尿病急性并发症后感染；
(5)重要器官功能衰竭；
(6)既往存在药物及酒精依赖。

1.2方法

1.2.1资料收集 收集2组患者年龄、性别、糖尿病病程、学历、吸烟史[5]、饮酒史[6]、糖尿病家族史等一般资料。测量身高、体重、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，计算体重指数(BMI)。

1.2.2实验室检测 采集2组患者空腹8 h以上次日晨肘静脉血应用日立7180型自动生化仪检测空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度胆固醇脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹胰岛素(FINS)、血清肌酐(Scr)、尿酸(UA)、胱抑素C(CysC)、同型半胱氨酸(Hcy)等；
采集2组患者餐后2小时静脉血检测餐后2小时血糖(2hPG)、餐后2小时胰岛素(PINS)等；
采用高效液相离子交换层析法测定糖化血红蛋白(HbA1c)；
采用稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)及胰岛β细胞功能(HOMA-β),HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)；
利用简化MDRD公式计算肾小球滤过率(GFR)=186×Scr-1.154×年龄-0.203×(0.742女性)。采用酶联免疫吸附测定IL-18水平，试剂盒购于联科生物技术有限公司，批内、批间变异系数均小于10%。

1.2.3筛查MCI 采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[7]初筛MCI者，MCI判定标准为MoCA 22～26分(教育年限小于或等于12年加1分)，主观感觉存在记忆力减退，病程3个月以上，非痴呆者，排除特定因素所致认知功能障碍。

2.12组患者一般资料、生化指标及IL-18水平比较 DM-MCI组患者中男24例，女17例；
年龄48～70岁，平均(62.20±6.17)岁。DM-NC组患者中男21例，女9例；
年龄43～72岁，平均(54.13±7.68)岁。2组患者性别、BMI、SBP、吸烟、饮酒、FPG、2hPG、FINS、PINS、HOMA-IR、HOMA-β、TG、TC、LDL-C、HDL-C、CysC、UA、Hcy、文盲、初中、大学及以上、糖尿病家族史比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；
2组患者年龄、糖尿病病程、DBP、HbA1c、GFR、小学、高中、IL-18水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料、生化指标及IL-18水平比较

续表1 2组患者一般资料、生化指标及IL-18水平比较

2.2IL-18与各指标的相关性 IL-18与年龄、糖尿病病程、FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均呈正相关(P<0.05)，与HOMA-β、PINS、HDL-C、GFR均呈负相关(P<0.05)。见表2。

表2 IL-18与各指标的相关性

2.32型糖尿病患者MCI的影响因素 矫正年龄、病程因素后,IL-18是2型糖尿病患者MCI的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 2型糖尿病患者MCI的影响因素

有研究发现，糖尿病是认知功能障碍和痴呆的独立危险因素，认知功能障碍是2型糖尿病患者慢性并发症之一[8]。2型糖尿病患者认知功能障碍可能与炎性反应，神经递质、神经营养因子变化、糖基化终末产物升高等有关[9]。IL-18 是一种由单核-巨噬细胞产生的细胞因子，能激活体内多种炎性细胞因子，参与免疫调节，其水平高低可作为体内慢性炎症的标志。血清IL-18水平升高与HOMA-IR和2型糖尿病均有关，在各种炎症因子中、高水平IL-18是2型糖尿病的独立危险因素[10]。有学者认为，2型糖尿病患者体内存在的高血糖状态可通过氧化应激作用使IL-18生成增多，形成一种慢性炎症状态，而相反IL-18水平升高又可造成HOMA-IR，进而使患者体内糖代谢发生紊乱，形成高血糖状态，最终成为一种恶性循环[11]。

近年来，有研究表明，IL-18在神经退行性疾病的发生、发展中也发挥了某种作用[12]。IL-18相关的炎症途径可能参与了导致认知功能障碍的致病过程[13]。有研究表明，MCI患者血浆IL-18水平明显升高[14]。KUMAR等[15]发现,IL-18可预测心肺转流术后患者认知功能障碍。在啮齿动物模型中的研究结果也显示，IL-18可能参与大脑的永久性修改，包括渐进的神经退化和认知功能障碍[16]。本研究结果显示，2型糖尿病MCI患者IL-18水平更高，差异有统计学意义(P<0.05)；
IL-18水平与糖尿病病程、FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均呈正相关(P<0.05)，与HOMA-β、PINS均呈负相关(P<0.05)，与上述的研究结论一致。本研究矫正年龄、病程因素后IL-18是2型糖尿病患者MCI的独立危险因素，与SZEMAN等[17]研究结果一致。

大量研究均表明，年龄是认知功能障碍的重要因素，年龄的增长可降低多巴胺神经传递有效性，影响额叶纹状体系统功能，从而减退认知功能[18]。本研究结果也显示，2型糖尿病MCI患者年龄明显升高，且与IL-18呈明显正相关，但二者之间的可能联系机制目前尚缺乏文献报道。有研究表明，IL-18与血脂指标异常相关[19]，而CHRISTIAN等[20]研究表明，IL-18与血脂代谢异常的联系非常微弱。本研究结果也显示IL-18与HDL-C呈弱负相关。文化程度低是2型糖尿病患者MCI的危险因素，文化水平高对认知功能损害具有保护作用[21]。本研究结果显示，2型糖尿病MCI患者中小学学历者明显增加，而高中学历者明显减少，可能与教育程度高者主要以脑力活动为主，大脑神经细胞活跃性较高，从而减少了认知功能损伤。本研究还探索了吸烟、饮酒在2型糖尿病患者MCI中的作用，结果显示，2组患者吸烟、饮酒率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，目前也尚未发现吸烟、饮酒与2型糖尿病患者MCI的关系的文献报道，期待在后续的研究中会有新的发现。

2型糖尿病患者MCI受多种因素的影响，IL-18相关的炎症途径在认知功能退化的过程中可能发挥了重要作用，后期尚需要更多的基础和临床研究明确IL-18在2型糖尿病患者MCI中的作用，尽早识别和干预MCI的发生，提高2型糖尿病患者的生活质量。